大咖簡介：孫亞洲 CFDA高級研修學(xué)院 特聘講師
（1）對藥品注冊的有關(guān)法規(guī)、CTD格式資料的技術(shù)要求等具有極高的熟悉程度和掌控能力，并熟悉藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營方面的有關(guān)法規(guī)。（2）負(fù)責(zé)過近百個產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)、中試，移交到大生產(chǎn)的注冊、試生產(chǎn)全過程，對各種劑型的實(shí)驗(yàn)室水平和企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模工藝、設(shè)備具有一定的了解程度。

更正：昨日連載（一）中，問題一的回答提到鹽酸頡沙坦，為編輯錯誤，涉及保密不便公開；問題二的回答經(jīng)陸步實(shí)老師留言補(bǔ)充，還有治療窗狹窄的藥物，在此表示感謝。

問題一：向大家請教一下，建立有區(qū)分力的溶出方法，是先做pH溶解度曲線，找到拐點(diǎn)，再依據(jù)漏槽條件配置溶出介質(zhì)吧？

孫老師答疑：pH依賴型藥物是這樣，難溶性藥物是另種路子。難溶性藥物如果在幾種介質(zhì)中溶解度還可以，滿足漏槽條件，無需加入表面活性劑。如果很難溶，主要是通過尋找表面活性劑，達(dá)到漏槽條件。以前的理念認(rèn)為有區(qū)分力需要達(dá)到漏槽條件，現(xiàn)在有種新的觀點(diǎn)，我個人也是認(rèn)可的，即原研制劑在這種溶出介質(zhì)中，溶出度可以到達(dá)85%以上。有區(qū)分力并不是說溶解度。

為什么說做溶出要找有區(qū)分力的介質(zhì)，是因?yàn)樗軆蓚€因素影響。一是藥物的本身溶解度，二是制劑的因素。找漏槽條件就是為了把藥物溶解度的因素排除，只剩下制劑因素，這樣溶出才是制劑因素的體現(xiàn)。另外，任何事情不能從單一因素考慮，飽和溶解度和溶出是兩個概念，不能單純看溶解度。

問題二：有沒有人做過輔料制粒，原料外加的工藝？這樣的工藝怎樣保證混合均勻性呢？

孫老師答疑：一般來說，原料藥外加，和顆粒確實(shí)很難混勻。我們會采取用細(xì)一些的篩網(wǎng)整粒，減小輔料顆粒和原料的粒徑比，不要差太大。另一方面，原料藥粉碎的細(xì)一點(diǎn)，比表面積大一些，有利于混勻。但這又是矛盾的，原料藥粒徑減少，它的流動性可能會變差，更不容易混合均勻。此外，設(shè)備也是很重要的，不同的設(shè)備混合能力不同。

另外一個方式，可以考慮使用吸附能力稍強(qiáng)一些的輔料，和原料藥先混合吸附，再跟其他物料混合。這個方法有一個風(fēng)險(xiǎn)就是，可能吸附能力太強(qiáng)，使API溶出不了了。當(dāng)然，還可以先篩出一部分細(xì)分，和API先混合，最好體積占到5%~10%，再與其他顆?；旌稀Ｇ杏涱w粒不能太粗，至少要過24目篩網(wǎng)，因?yàn)樯a(chǎn)上再過更細(xì)的篩網(wǎng)就很難過了。

實(shí)驗(yàn)室階段可以用等量遞加法混合均勻，但是生產(chǎn)上怎么等量遞加呢？所以，研發(fā)階段一定要考慮到實(shí)際生產(chǎn)情況。

問題三：F2因子是70還是90影響BE試驗(yàn)嗎？

孫老師答疑：個人覺得單純看F2因子的大小沒有意義。F2因子是0，BE也可能過；F2因子是100，BE也可能不過。個人覺得最根本的是看制劑、看處方、看工藝，在這個基礎(chǔ)上再看F2因子才有意義。