8月22日晚，孫亞洲老師在“醫(yī)藥信息新藥開發(fā)群”對(duì)制劑研究中小試的重要性和群友進(jìn)行了一個(gè)多小時(shí)的討論，廣大群友反響十分熱烈，經(jīng)過管理員對(duì)錄音的整理，孫老師親自校對(duì)，現(xiàn)在將孫老師講話的第二部分刊發(fā)，全文將刊登在醫(yī)藥信息開發(fā)群公眾號(hào)上供廣大群友學(xué)習(xí)討論。

沒有一個(gè)藥是一樣的，我一直不太贊成建立研究平臺(tái)的說法，大家研究多了會(huì)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)藥物一個(gè)樣，哪怕最簡(jiǎn)單的一個(gè)藥，例如一個(gè)藥物的甲基，me too一個(gè)藥，變成乙基，療效就不一樣了，療效的都不一樣的，你能保證生產(chǎn)上的性質(zhì)就一樣嗎？你完全一個(gè)處方，一個(gè)工藝就能套用嗎？也不見得。所以說，每個(gè)藥物制劑都有各自的特點(diǎn)，要從3個(gè)方面，一個(gè)是原料藥的性質(zhì)，原料藥的性質(zhì)應(yīng)該是全方面的，不僅僅是理化性質(zhì)，也包括體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)，各個(gè)方面，全方面考慮。 原料藥、輔料、設(shè)備，三者一定要結(jié)合在一塊兒，通盤考慮，任何一個(gè)事情發(fā)生變化都是相互影響的，不能說這個(gè)地方變了，其他的地方?jīng)]有影響，這不太可能。只要變化了，就有影響， 想辦法把這個(gè)影響降到最低，怎么消除這個(gè)影響，怎么控制這個(gè)影響，這個(gè)問題是大家在做的過程中要去思考、解決的問題。

比如說我見到的一個(gè)處方，忘了是哪個(gè)藥了，好像也屬于是一致性評(píng)價(jià)的品種。是個(gè)BCS1類的高水溶性高滲透性的藥物，規(guī)格10毫克，處方組成是乳糖、預(yù)膠化淀粉（水為潤(rùn)濕劑制軟材），加點(diǎn)崩解劑、硬脂酸鎂。這個(gè)原研藥做的是溶散型的不是快速崩解型的，大家首先就要想到：對(duì)與一個(gè)BCS1類的，他為什么要做成緩慢溶散型而不是快速崩解的？這就是所謂有的時(shí)候謝老師還有其他好多人說過的一樣“原研差你要做的跟它一樣差”，因?yàn)檫@種片劑看起來質(zhì)量很差，差什么呢？不同的點(diǎn)，因?yàn)樗皇强焖俦澜庑偷模艹龅臅r(shí)候片劑顆粒要慢慢地脫落溶散，所以片之間的誤差，RSD特別大，甚至到了15分鐘，20分鐘還有百分之十幾甚至百分之二十多。實(shí)際上這種品種經(jīng)常看到大家做的片子，快速崩解，兩三分鐘就崩解了，特別勻，5分鐘就全溶出了，什么溶劑都全溶出了，片子間又特別勻。就說參比制劑的不好，但我覺得是大家領(lǐng)會(huì)錯(cuò)了謝老師等人的意思。

奉勸大家，碰到這種情況要想一想，他們?yōu)槭裁匆龀蛇@樣？國(guó)外對(duì)于這樣高溶解性的，快吸收性的，做成這樣一般都是有原因的，是不是臨床作用效果上不能太快了？比如對(duì)于降血壓藥，降血糖藥，如果溶出太快了，血藥濃度快速升高，作用效果過于劇烈，是不是會(huì)降壓、降糖太厲害，而帶來安全性方面的問題？有的藥物胃刺激性比較大，溶出太快造成局部藥物濃度過高，對(duì)胃的刺激太大。所以要想清楚其原因，為什么要做成這樣！對(duì)于這種處方，他們有的人找我，說我怎么做都溶出得特別快，無法做到跟參比一樣的溶出狀態(tài)和結(jié)果。從參比制劑處方來分析，他出現(xiàn)這種慢速的溶散狀態(tài)，處方組成不可能是崩解劑和乳糖能夠?qū)崿F(xiàn)的，問題應(yīng)該就在預(yù)膠化淀粉上。預(yù)膠化淀粉有完全預(yù)膠化淀粉和部分預(yù)膠化淀粉兩種。完全預(yù)膠化淀粉的粘性比較大，形成凝膠化，是個(gè)不崩解的。而部分預(yù)膠化淀粉既有粘性同時(shí)也具有崩解作用，國(guó)外的預(yù)膠化淀粉糊化的程度控制的較好，性質(zhì)比較均一；而國(guó)內(nèi)的會(huì)比較寬質(zhì)量會(huì)差一些。那么有沒有可能參比用的是完全預(yù)膠化淀粉和部分預(yù)膠化淀粉配合用的？或有可能采用的部分預(yù)膠化淀粉就可以有這種溶出特性？原研藥的專利處方中硬脂酸鎂的用量達(dá)到2.5%，遠(yuǎn)高于通常的使用量，是否是采用加入過量的硬脂酸鎂大幅提高疏水性而導(dǎo)致片劑溶散緩慢！著眼點(diǎn)在哪里？就是根據(jù)它的臨床作用的需求，從處方的組成合理去分析各個(gè)輔料特點(diǎn)，找到起關(guān)鍵作用的輔料。（補(bǔ)充：實(shí)測(cè)原研藥的硬脂酸鎂約為1.5%）

你要不把這個(gè)東西去分解去搞清楚，光一頭扎進(jìn)溶出杯里你怎么做都是失敗。溶出一定離不開制劑，要以制劑為龍頭好好的分析清楚分析透。比如說我公司開發(fā)的降血糖藥物利格列汀片，這個(gè)制劑 5毫克的規(guī)格，原料藥在250毫升各種pH溶劑中均可溶解，屬于高溶解性藥物，故溶出度的問題不大。它的處方組成是：甘露醇、預(yù)膠化淀粉（玉米）、玉米淀粉、共聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂，處方也很簡(jiǎn)單，他同樣也不是一個(gè)快速崩解型的，為緩慢溶散型的。這個(gè)藥的處方前研究看了原料藥的顯微狀態(tài)，測(cè)定了堆密度、粒度分布、休止角等。結(jié)果顯微鏡下看是球型的顆粒，那流動(dòng)性應(yīng)該特別好，但是休止角特別差根本就測(cè)不出來，在漏斗里就流不下去！為什么？是因?yàn)槠湓纤幏浅＜?xì)，其粒徑分布D90在8個(gè)微米以下，從而造成流動(dòng)性極差，堆密度也只有0.28左右，非常蓬松。故不能單純考慮球型粉末流動(dòng)就一定好，需要綜合考慮。因他的粒度太低了D90就8um，屬于微粉化的范疇，決定了他的流動(dòng)性很差，堆密度也只有0.2幾，粉性特別差，因此需要的粘合劑的粘度就要高。

從處方組成來看，為什么用甘露醇？甘露醇流動(dòng)性并不好，應(yīng)該說如果采用乳糖可以更好地改善他的流動(dòng)性。做項(xiàng)目研究人員問我為什么不用乳糖，因?yàn)檫@個(gè)藥是個(gè)雜氮環(huán)的化合物含有伯氨基不能與乳糖配伍，原因是什么是因?yàn)槿樘抢镉泻┗陌肴樘请s質(zhì)，會(huì)和伯氨反應(yīng)出現(xiàn)雜質(zhì)、顏色變黃。好多人對(duì)原輔料相容性不理解，以為是考察輔料與原料藥之間的作用，實(shí)際上絕大部分不是輔料本身，而是輔料中帶有的雜質(zhì)影響到制劑的質(zhì)量。

所以這個(gè)品種就不能用乳糖做稀釋劑，而采用同樣為水溶性輔料但流動(dòng)性明顯不如乳糖的甘露醇，另使用預(yù)膠化淀粉調(diào)節(jié)流動(dòng)性。因此要想到是不是做的過程中應(yīng)該要把原輔料的堆密度、流動(dòng)性等測(cè)出來指導(dǎo)混合工藝。是把原料藥與流動(dòng)性好的輔料先混合，再與別的輔料混合，還是一起混合？生產(chǎn)上最好不要依次加輔料進(jìn)行混合，因?yàn)闊o法在一個(gè)混合設(shè)備上實(shí)現(xiàn)操作，咋做呀？因此設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行研究：將原料藥分別與適量的稀釋劑進(jìn)行混合，以及與全部的稀釋劑一起混合，測(cè)定各個(gè)粉末樣品的基本物理性質(zhì)，并用顯微境（很可能倍數(shù)不夠看不出來）或電鏡掃描去看混合在一起的粉末狀態(tài)。我猜的甘露醇結(jié)構(gòu)可能是較為光滑，預(yù)膠化淀粉有可能為多孔性的、吸附性比較強(qiáng)的粉末，會(huì)把微小的8微米的原料藥吸附在其周圍，作為一個(gè)中間的載體而使藥物的均勻性提高！

不能只停留在混合完了均勻性測(cè)定合格就完事了，要深層次的了解他的本質(zhì)！比如說我拿電鏡掃描去看藥物細(xì)粉都跟誰(shuí)在一塊，是吸附在甘露醇上呀還是吸附在預(yù)膠化淀粉上呀！那如果說我們證實(shí)吸附在預(yù)膠化淀粉上，那么通過預(yù)膠化的形態(tài)是否能解釋的通。這樣我們是不是通過幾個(gè)案例很快就能搞清楚了各種輔料的性質(zhì)。只有各方面都深層次理解了他的本質(zhì)，才能真正的把一個(gè)項(xiàng)目去做好，不是光停留在看表面現(xiàn)象，一天到晚無數(shù)次做溶出度。甚至很多人從小試開始就在作無數(shù)的溶出曲線對(duì)比。不同的設(shè)備放大都不一樣，采用小試樣品做無數(shù)溶出曲線對(duì)比有什么意義?。?/p>

所以在小試階段做溶出是要做不是不要做，一定要做！但不是做4條或更多條曲線的對(duì)比，小試上最重要是找出有區(qū)分力的條件，拿這個(gè)有區(qū)分力的條件進(jìn)行處方工藝的篩選基本就夠了，你做到一定的批量處方工藝基本確定時(shí)再去詳細(xì)對(duì)比。特別是你到了大生產(chǎn)樣品出來了，才是最重要，那才是真正要去全面的比。我現(xiàn)在碰到的大多恰恰相反了，無數(shù)次的扣小試樣品的溶出度曲線，到真正放大了反而不管了，做溶出就按照標(biāo)準(zhǔn)取一個(gè)點(diǎn)就完事了，這不是本末倒置嗎！因?yàn)榭吹木褪亲罱K的大生產(chǎn)這個(gè)樣品是不是跟原研的一致性。

建議大家參考孫亞洲老師文章繼續(xù)學(xué)習(xí)

孫亞洲老師談制劑工藝研究中小試的重要性 第一部分

藥品注冊(cè)的CTD格式文件及新藥注冊(cè)技術(shù)要求、常見問題解析（第三部分制劑部分）

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