針對(duì)上述問題，日前在北京舉行了以中藥安全性評(píng)價(jià)為主題的“青年101”學(xué)術(shù)沙龍，來自藥監(jiān)部門、科研院所、大學(xué)、醫(yī)院、安評(píng)中心和企業(yè)一線的20余位青年學(xué)者參加了學(xué)術(shù)沙龍，與會(huì)者圍繞當(dāng)前中藥安全性的形勢(shì)和挑戰(zhàn)進(jìn)行了深入的剖析和討論，總結(jié)形成了一些前瞻性和批判性的觀點(diǎn)和建議，以期為提高中藥安全用藥研究水平提供思路和方法參考。

1. 關(guān)于中藥安全性形勢(shì)的研判

近年來，有關(guān)中藥不良反應(yīng)/事件的報(bào)道和關(guān)注呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。一些報(bào)道甚至認(rèn)為中藥安全性形勢(shì)出現(xiàn)嚴(yán)重惡化的趨勢(shì)，對(duì)公眾甚至學(xué)術(shù)界都引起較大輿論誤導(dǎo)。然而，我們應(yīng)該客觀冷靜的看待和分析中藥不良反應(yīng)/事件。

從全局的角度來看，中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)道的絕對(duì)數(shù)增加與中草藥在世界范圍內(nèi)的廣泛使用、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善以及公眾安全用藥意識(shí)的日益提高密切相關(guān)，絕對(duì)數(shù)的增加不能等同于相對(duì)比例（如發(fā)生率、構(gòu)成比等）的增加。

從局部的視角來看，中藥不良反應(yīng)/事件在所有藥物不良反應(yīng)/事件的構(gòu)成比并未見明顯改變，中藥相關(guān)的不良反應(yīng)/事件在我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的比例約17%左右，一直低于化學(xué)藥所占比例。從國(guó)內(nèi)某?？漆t(yī)院的病例統(tǒng)計(jì)情況來看，中藥相關(guān)的肝損傷患者在全部藥物性肝病中的比例約15~20%左右，與國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)基本一致。

綜上，中藥安全性的總體形勢(shì)較好且穩(wěn)定，應(yīng)注意正確引導(dǎo)公眾認(rèn)識(shí)中藥安全性和合理用藥的問題，避免輿論誤導(dǎo)。

值得一提的是，對(duì)于傳統(tǒng)有毒的中藥，臨床應(yīng)用往往較為注意，不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制相對(duì)較為容易；但由于認(rèn)識(shí)的局限性，一些傳統(tǒng)不認(rèn)為有毒的中藥不良反應(yīng)/事件的問題更易引起公眾關(guān)注度。然而，傳統(tǒng)無毒中藥毒副反應(yīng)的客觀性往往還缺少科學(xué)可信的證據(jù)，且傳統(tǒng)無毒中藥毒副反應(yīng)往往具有隱匿性和難以預(yù)測(cè)性，無形中增大了安全性評(píng)價(jià)研究和風(fēng)險(xiǎn)控制的難度。

此外，公眾基于對(duì)中藥“安全無毒”的潛意識(shí)所帶來的中藥濫用或隨意使用，以及臨床的不辨證用藥和超說明書使用，也會(huì)帶來不良反應(yīng)/事件的增加。因此，相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)，對(duì)傳統(tǒng)無毒中藥安全性的關(guān)注，是中藥安全性評(píng)價(jià)的重要方向，應(yīng)予以重視。

2. 關(guān)于中藥安全性研究的幾點(diǎn)誤區(qū)

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥安全性研究的關(guān)注度越來越高，但還存在一些誤區(qū)。

首先，混淆藥品不良反應(yīng)和不良事件。藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction）是指按正常用法、用量應(yīng)用藥物預(yù)防、診斷或治療疾病過程中，發(fā)生與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)；而藥品不良事件（adverse drug event）是指藥物治療過程中所發(fā)生的任何不良的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而這種事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系。如中藥超量、超療程、超適應(yīng)癥、不良配伍使用，或者中藥品種誤用、質(zhì)量不合格、外源性有害物質(zhì)殘留超標(biāo)、非法添加化學(xué)藥等發(fā)生的中毒或損傷，都屬于不良事件，而不是不良反應(yīng)。不良事件與不良反應(yīng)不應(yīng)混淆，不良事件一般不反映中藥本身固有的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，談?wù)撝兴幇踩砸_區(qū)分不良反應(yīng)和不良事件，避免以不良事件泛化評(píng)論中藥安全性。

其次，以藥品說明書中不良反應(yīng)記述多少作為藥品好壞的判斷依據(jù)。藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時(shí)，必然存在不良反應(yīng)。因此，發(fā)現(xiàn)了不良反應(yīng)的藥品不應(yīng)與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論，更不是藥品好壞的判斷依據(jù)。相反，藥品不良反應(yīng)研究越充分，可以指導(dǎo)臨床使用越合理。由于當(dāng)前中藥安全性研究相對(duì)不充分，導(dǎo)致中藥說明書安全性信息提示不足，難以有效指導(dǎo)臨床合理用藥，反過來又進(jìn)一步可能導(dǎo)致中藥出現(xiàn)安全性問題。有專家提出“藥物不怕有毒，就怕不知道有什么毒，有毒時(shí)不知道該怎么辦”，是有一定道理的。因此，加強(qiáng)中藥安全性研究，完善說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)提示信息，是提高中藥合理用藥水平的迫切和重要需求。

第三，認(rèn)為藥品有毒副作用就不能安全治療疾病。俗話說“是藥三分毒”，藥物有毒副作用并不可怕，關(guān)鍵是能否合理用藥，從而保障臨床安全。中醫(yī)講究辨證用藥，藥證相符，“毒”藥也可治病，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所載“有故無殞”也。如藥性峻猛的中藥大黃，我國(guó)學(xué)者實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢性肝損傷和慢性腎衰動(dòng)物模型對(duì)大黃的耐受性反而大于正常動(dòng)物，科學(xué)澄清大黃既有肝腎毒性報(bào)道又廣泛用于肝腎疾患治療之“悖論”。這一研究結(jié)果也印證了近代中西醫(yī)匯通學(xué)派的代表人物張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中所言：“大黃之力雖猛，然有病則病當(dāng)之，恒有多用不妨者”。類似地，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)藥物安全性的認(rèn)識(shí)，也是基于藥物治療疾病的收益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡，通過合理選擇適應(yīng)癥和用藥方案，盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)和取得最大治療收益。

此外，特別是還需要注意兩個(gè)錯(cuò)誤導(dǎo)向：一是臨床病例報(bào)道缺少客觀完整證據(jù)就貿(mào)然得出某個(gè)中草藥有毒副作用的結(jié)論；二是僅根據(jù)細(xì)胞或動(dòng)物水平的毒性數(shù)據(jù)就貿(mào)然得出某個(gè)中草藥有毒副作用的結(jié)論。對(duì)第一種情況，看似結(jié)論來自臨床，但由于臨床上影響中草藥毒性診斷的混雜因素眾多，相當(dāng)多的中藥毒性作用報(bào)道尚缺少確鑿可信的證據(jù)，極易造成輿論誤導(dǎo)。對(duì)第二種情況，看似結(jié)論來自實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)，但由于體內(nèi)外劑量的不可比性，動(dòng)物和人體的種屬差異，以及單體成分和整體藥味的差異性、單味藥和復(fù)方的差異性，往往存在就毒性論毒性的局限，與中藥安全性實(shí)際情況不符。

3. 關(guān)于中藥安全性評(píng)價(jià)主體的認(rèn)識(shí)

對(duì)于評(píng)價(jià)主體的認(rèn)識(shí)，關(guān)乎中藥安全性研究能否可持續(xù)良性發(fā)展。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于藥品不良反應(yīng)和安全性研究的主體存在較大差異。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，來自藥品企業(yè)的不良反應(yīng)報(bào)告占到總報(bào)告量的80~90%，而這一比例在我國(guó)僅為2%左右，中藥生產(chǎn)企業(yè)上報(bào)的不良反應(yīng)所占比例更低。由于國(guó)外是企業(yè)作為藥品安全性評(píng)價(jià)的主體，因此企業(yè)更傾向于認(rèn)真核實(shí)不良反應(yīng)的客觀真實(shí)性，從而逐步提高自家藥品的安全性與合理用藥水平。而在我國(guó)，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)接到的不良反應(yīng)報(bào)告主要是醫(yī)務(wù)人員上報(bào)的，所收集的數(shù)據(jù)存在漏報(bào)率高，缺乏詳細(xì)信息，有時(shí)難以判斷與藥品的關(guān)聯(lián)性，難以據(jù)此客觀判斷中藥的安全風(fēng)險(xiǎn)，給后續(xù)的安全性評(píng)價(jià)研究帶來很大困擾。

由于上述評(píng)價(jià)主體與責(zé)任主體的不明晰或不合理，導(dǎo)致了中藥安全性評(píng)價(jià)的困局：

一方面，大部分企業(yè)不愿意開展中藥產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的安全性問題也遮遮掩掩，很少主動(dòng)將中藥不良反應(yīng)和用藥禁忌列入產(chǎn)品說明書，無法發(fā)揮指導(dǎo)臨床安全用藥的作用；

另一方面，醫(yī)生在臨床遇到疑似中藥不良反應(yīng)，從產(chǎn)品說明書上難以獲知相關(guān)安全性信息，臨床上難以確診，無法確認(rèn)并反饋中藥不良反應(yīng)。

兩方面放在一起，再加上前些年中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性、合理性存在不足，導(dǎo)致目前中藥安全性信息不充分，很多時(shí)候都是模模糊糊，臨床證據(jù)說不清楚時(shí)就只能搬出傳統(tǒng)配伍禁忌理論籠統(tǒng)解釋，難以深入研究和分析。目前這種研究模式，難以保障中藥安全性評(píng)價(jià)可持續(xù)良性發(fā)展。

4. 關(guān)于促進(jìn)中藥安全性研究的幾點(diǎn)建議

一，避免泛化中藥毒性，明確中藥安全性研究的選題原則。應(yīng)注意避免3種不正確趨勢(shì)：對(duì)醫(yī)療人員來說，臨床診斷和研究中藥毒副作用要避免與藥學(xué)割裂，應(yīng)與藥學(xué)人員共同鑒別毒副作用與中藥的相關(guān)性，排除中藥不良事件，避免診斷和研究結(jié)論不客觀；對(duì)科研人員而言，科研選題要避免與臨床實(shí)際割裂，在實(shí)驗(yàn)室閉門造車地評(píng)價(jià)中藥或中藥成分的安全性，對(duì)于提高中藥安全用藥水平?jīng)]有實(shí)質(zhì)性的價(jià)值；對(duì)科普宣傳和媒體人員，要避免以偏概全，應(yīng)對(duì)具體中藥品種進(jìn)行針對(duì)性評(píng)價(jià)，而不能籠統(tǒng)泛化評(píng)論中藥安全性。

二，緊密結(jié)合臨床，加強(qiáng)中藥毒副反應(yīng)客觀辨識(shí)和評(píng)價(jià)。由于中藥自身組成和臨床用藥的復(fù)雜性，以及目前不良反應(yīng)判識(shí)過程中存在的“非西藥，即中藥”片面性思維，中藥毒副反應(yīng)的臨床判識(shí)還存在誤診甚至濫診的情況，這不僅為臨床客觀診斷和患者安全用藥造成混亂和疑慮，而且給中藥安全性的深入研究帶來不必要的紛擾和耗費(fèi)，也為中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展和國(guó)際化蒙上了一層陰影。以藥物性肝損傷的臨床診斷為例，目前中草藥相關(guān)肝損傷（HILI）診斷主要借用國(guó)外針對(duì)西藥的方法和標(biāo)準(zhǔn)，沒有體現(xiàn)HILI的復(fù)雜性特點(diǎn)，致使臨床上HILI誤診、漏診等不實(shí)診斷現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。為此，我國(guó)學(xué)者首創(chuàng)HILI客觀辨識(shí)策略和流程即整合證據(jù)鏈法，將中藥品種質(zhì)量鑒定、體內(nèi)特征代謝物檢測(cè)和生物標(biāo)志物分析等現(xiàn)代研究手段形成證據(jù)鏈嵌入HILI診斷流程，有效提高診斷的客觀性和證據(jù)力，被國(guó)內(nèi)外首個(gè)HILI臨床診療技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》（中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)T/CACM005-2016）采信。該標(biāo)準(zhǔn)填補(bǔ)了專門針對(duì)HILI診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)的空白，鎖定中醫(yī)在藥源性肝病診療中的話語權(quán)，有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)HILI診斷的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。參考HILI臨床診療標(biāo)準(zhǔn)，采用證據(jù)鏈的思想構(gòu)建中藥毒副反應(yīng)客觀辨識(shí)方法體系和規(guī)范，對(duì)于保證人們用藥安全，同時(shí)對(duì)促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展具有重要的戰(zhàn)略和現(xiàn)實(shí)意義。

三，明確中藥安全性評(píng)價(jià)研究的主體，鼓勵(lì)企業(yè)開展安全性評(píng)價(jià)。根據(jù)誰受益誰開展的原則，已上市中成藥產(chǎn)品應(yīng)以企業(yè)為研究主體，進(jìn)而由科學(xué)家團(tuán)體或政府藥監(jiān)機(jī)構(gòu)可對(duì)研究成果進(jìn)行評(píng)估和認(rèn)可，然后在實(shí)際應(yīng)用中檢驗(yàn)、完善。如中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)已開展大量研究，形成了一些有潛在價(jià)值的成果，但至今沒有得到相關(guān)政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評(píng)估和認(rèn)可，不利于促進(jìn)科研成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。因此，亟待加快相關(guān)配套法規(guī)的改善，搭建監(jiān)管者—研究者—企業(yè)之間溝通互信的機(jī)制。對(duì)于非獨(dú)家中成藥品種，可鼓勵(lì)由企業(yè)聯(lián)盟主導(dǎo)開展。對(duì)于中藥臨床應(yīng)用的主要形式—復(fù)方湯劑的安全性研究，由于是公眾受益，因此可由政府或公立性機(jī)構(gòu)主導(dǎo)開展，國(guó)家相關(guān)科研基金應(yīng)給予政策性傾斜，或考慮建立基于公眾健康的中藥安全性評(píng)價(jià)專項(xiàng)基金。為了促進(jìn)企業(yè)開展中藥安全性評(píng)價(jià)研究的積極性，可探索建立信用獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，對(duì)于認(rèn)真開展安全性評(píng)價(jià)，通過研究豐富了中藥產(chǎn)品說明書不良反應(yīng)和禁忌項(xiàng)內(nèi)容的企業(yè)，可建議將該產(chǎn)品推薦為優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，在定價(jià)及醫(yī)保方面給予政策傾斜。

四，探索完善中藥安全性研究成果的認(rèn)可機(jī)制。研究成果的認(rèn)可對(duì)于促進(jìn)中藥安全性研究可持續(xù)健康發(fā)展至關(guān)重要。盡管中藥現(xiàn)代化研究以來，已開展大量中藥安全性評(píng)價(jià)研究，也取得了相當(dāng)數(shù)量的成果，但由于歷史的原因，當(dāng)前中藥安全性研究還沒有明確的認(rèn)可主體和適宜機(jī)制，這些研究成果還沒有很好地轉(zhuǎn)化和普及應(yīng)用，導(dǎo)致還是有相當(dāng)多的中藥安全性問題存在較大爭(zhēng)議。由于藥品的特殊性，政府監(jiān)管部門對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)具有重要監(jiān)管責(zé)任，但如果僅由政府機(jī)構(gòu)認(rèn)可中藥安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，一旦出現(xiàn)新的安全性問題，監(jiān)管機(jī)構(gòu)難以解決，可能導(dǎo)致責(zé)任不清。特別是由于醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的遞進(jìn)性特點(diǎn)，對(duì)中藥安全性研究的認(rèn)識(shí)往往是逐步深入的，不是一成不變的。因此，建議探索完善中藥安全性研究成果的認(rèn)可機(jī)制，如發(fā)揮科學(xué)家團(tuán)體（學(xué)/協(xié)會(huì)）在中藥安全性研究成果的評(píng)價(jià)和認(rèn)可作用，科學(xué)權(quán)衡中藥安全性研究結(jié)果，正確引導(dǎo)中藥安全性評(píng)價(jià)方向，提高中藥安全用藥水平。

五，疏通中藥安全性評(píng)價(jià)研究的轉(zhuǎn)化渠道，建立“研究—認(rèn)可—應(yīng)用—再研究”的可持續(xù)良性發(fā)展途徑。當(dāng)前，我國(guó)中藥安全性評(píng)價(jià)研究的轉(zhuǎn)化渠道還不通暢，甚至還沒有搭建好，沒有形成良性循環(huán)。構(gòu)建中藥安全性研究的轉(zhuǎn)化渠道，應(yīng)從政策法規(guī)、研究設(shè)計(jì)、組織形式等方面共同著力，特別是加強(qiáng)以證據(jù)力導(dǎo)向的多專業(yè)協(xié)作研究，以證據(jù)力作為研究成果的評(píng)價(jià)終點(diǎn)，以證據(jù)力作為成果認(rèn)可的評(píng)價(jià)依據(jù)，以證據(jù)力作為檢驗(yàn)成果應(yīng)用的根本取向，以科學(xué)可信的數(shù)據(jù)來化解公眾對(duì)中藥安全性的恐慌，促進(jìn)中藥安全性研究的可持續(xù)良性發(fā)展。在構(gòu)建中藥安全性評(píng)價(jià)研究的轉(zhuǎn)化渠道的過程中，科學(xué)家團(tuán)體（學(xué)/協(xié)會(huì)）既是研究主體之一，又具有重要的橋梁和紐帶作用。當(dāng)前，國(guó)家正下大力氣改革學(xué)/協(xié)會(huì)，作為政府職能轉(zhuǎn)移的重要承接者，科學(xué)家團(tuán)體應(yīng)抓住機(jī)遇，更好地發(fā)揮學(xué)/協(xié)會(huì)在促進(jìn)中藥安全性研究的不可替代的作用。

六，加強(qiáng)科普宣傳，提高公眾對(duì)藥物毒性、安全性、合理用藥的認(rèn)知水平。當(dāng)前公眾往往對(duì)中藥安全性研究持高度警覺態(tài)度，一看到有中藥不良反應(yīng)/事件的報(bào)道就認(rèn)為該中藥不安全，甚至有媒體以偏概全地錯(cuò)誤認(rèn)為整個(gè)中藥都不安全。事實(shí)上，不良反應(yīng)分為固有毒性和特異質(zhì)毒性兩類，前者與藥物的劑量和服用時(shí)間有關(guān)，而后者往往和劑量、服用時(shí)間缺少對(duì)應(yīng)關(guān)系，而主要受個(gè)體體質(zhì)和遺傳差異影響，即存在易感人群，即使是正常的治療劑量，易感個(gè)體也會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。特異質(zhì)毒性是難以預(yù)測(cè)的，但同時(shí)這類不良反應(yīng)的發(fā)生率也較低，通常小于1%。研究表明，對(duì)于大多數(shù)中藥而言主要是特異質(zhì)毒性。因此，看到中藥不良反應(yīng)/事件的報(bào)道，不要盲目認(rèn)為某個(gè)中藥就“有毒”、“不能服用”，而要客觀看待、合理用藥。這些有關(guān)中藥安全性的知識(shí)，需要醫(yī)生、藥師和科研工作者共同努力，加強(qiáng)科普宣傳，構(gòu)建中藥安全性研究和合理用藥的良好輿論氛圍，促進(jìn)中藥安全性研究更好更深入地開展，服務(wù)人民安全用藥。

  感謝參加此次沙龍討論的學(xué)者（按姓氏拼音排序）：柏兆方、代志、耿興超、荊志偉、李自剛、林曉蘭、林志健、馬永剛、馬勇、寧可永、宋海波、湯響林、王伽伯、王宇光、魏勝利、楊華升、楊龍飛、翟付明、張霄瀟、張曉萌、朱云。

 感謝解放軍302醫(yī)院全軍中醫(yī)藥研究所的肖小河研究員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所高月研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院王育琴主任藥師、北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院張冰教授等對(duì)本次沙龍的支持。

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