【摘要】 目的分析中藥不良反應的原因，提出解決辦法。方法通過查閱有關中藥不良反應的文獻資料，總結、歸納中藥不良反應的影響因素，并提出相應的對策。結果引起中藥不良反應的原因是多方面、復雜的。主要表現(xiàn)為藥物因素、臨床使用環(huán)節(jié)及個體差異等方面。結論應正確認識中藥不良反應，加強監(jiān)測和防治工作，加大中藥不良反應的基礎研究工作，以保證臨床用藥的安全有效。
【關鍵詞】 中藥； 不良反應； 原因； 對策
中藥是我國傳統(tǒng)文化的瑰寶，是人們長期與疾病斗爭的經驗總結。幾千年來，中藥為中華民族的繁衍昌盛，為人民群眾的健康保健作出了巨大的貢獻。然而，近年來關于中藥不良反應的文獻報道屢見不鮮，引起了人們對中藥安全性的擔憂，嚴重影響著中醫(yī)藥的可持續(xù)發(fā)展。如何正確地看待中藥不良反應，為中藥制定科學合理的應用策略，已成為擺在中醫(yī)藥工作者面前刻不容緩的課題。為此，本文就目前中藥不良反應的發(fā)生原因及對策等方面作一綜述。
1 中藥不良反應現(xiàn)狀
近年來，中藥不良反應報告的數(shù)量和涉及品種數(shù)量有增多的趨勢。據(jù)文獻報道，有學者對1980～1999年近20年中藥不良反應個案報道研究表明，除濫用、誤用、中毒的病例報告，共發(fā)生中藥不良反應2732 例，其中1980～1989 年發(fā)生不良反應280 例，涉及143個品種；1990～1999 年發(fā)生不良反應2452 例，涉及435 種藥物；在2732 例不良反應個案中，中藥注射劑引起的不良反應1156 例，占總數(shù)的42%［1］。另外，據(jù)統(tǒng)計結果顯示，2001～2003 年中藥不良反應報告數(shù)量占不良反應報告總數(shù)的13.5%，其中中藥注射劑的不良反應報告占中藥不良反應報告總數(shù)的77.2%。2001年涉及152個品種，2002年涉及320個品種，2003 年涉及663個品種［2］。同時，隨著中藥在世界應用的日益廣泛，中藥不良反應也越來越引起國際的關注。截止2004-05，世界衛(wèi)生組織共收到有關中草藥的可疑不良反應報告就達11716份［3］。
2 中藥不良反應的類型
中藥不良反應常見類型為副作用和毒性反應。
副作用是在治療劑量內伴隨藥物療效而發(fā)生的一些與治療目的無關的意外有害作用。主要表現(xiàn)為輕微頭昏、嗜睡、口干、乏力、食欲減退、胃腸道不適等癥狀。
毒性反應是指藥物引起的生理生化功能異常和病理改變，甚至危及生命。臨床上可造成肝臟損害、腎臟損害，引起變態(tài)反應、過敏性休克和溶血反應等。表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)為心悸、胸悶、心律失常等；在神經系統(tǒng)為眩暈、頭痛、驚厥、抽搐、呼吸抑制等；在消化系統(tǒng)為胃腸不適、惡心、嘔吐、腹瀉、上消化道出血、便血等；在造血系統(tǒng)為溶血性貧血、粒細胞減少、血小板減少性紫癜及再生障礙性貧血等；泌尿系統(tǒng)為腎功能衰竭、尿路上皮癌等，其他系統(tǒng)亦可發(fā)生藥物不良反應。
3 中藥引起不良反應的原因
3.1 藥物因素
3.1.1 品種混淆由于歷史原因，中藥的品種繁多，同名異物、同物異名現(xiàn)象普遍。一種中藥來源不同，不僅所含化學成分及藥效有差異，而且毒性強弱也不相同。如同一味中藥“木通”，有“川木通”和“關木通”之分，前者為毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖，主產于四川、貴州和湖南等地，毒副作用很小;而后者為馬兜鈴科植物，主產于東北三省，其內含有馬兜鈴酸A、B、D及其衍生物，可損傷腎小管及間質，長期服用甚至可致腎功能衰竭而死亡［4］。
3.1.2 藥物污染隨著我國農業(yè)的發(fā)展，由于較為普遍地使用大量含有機氯、有機磷等成分的農藥且含有鉛、鉻、砷等有害金屬的工業(yè)廢料、廢水、廢氣等對土壤、空氣等自然環(huán)境的污染愈加嚴重。這些污染源必然會對中藥種植造成影響，有的可能較長期殘留在被污染的環(huán)境和植物內。如屬有機氯類除蟲劑的666、DDT等，在土壤中降解消失的時間較長，據(jù)研究前者需3～10年，后者需4～30年。人一旦服用這樣的藥材，亦會導致蓄積性中毒，出現(xiàn)各種各樣的不良反應。
3.1.3 來源差異中藥因產地不同，生長環(huán)境和自然條件會影響藥材的質量。同一地區(qū)所產的藥物，也會因生長年限、采收季節(jié)不同而影響藥材中活性物質的含量。如烏頭含烏頭堿、中烏頭堿等有毒成分，對人體毒性很強，其含量多少是衡量烏頭毒性大小的主要依據(jù)，常因產地不同而含量差別很大。四川南川產的烏頭的毒性是北京西郊的2倍、甘肅的3.2倍［5］。又如芍藥在5，7，11月采集時其芍藥苷的含量分別為7.2％，3.3％，9.4％［6］。所以在用藥時，因其有效成分含量不同應有所增減，以防藥效不達或用量過大而造成不良反應發(fā)生。
3.2 藥物使用
3.2.1 炮制不規(guī)范中藥經炮制后可以降低或消除藥物的毒性，提高藥效。因此，中藥在進入臨床使用和制劑投料前均應經過嚴格、規(guī)范地炮制。尤其是毒性藥物，如果未按要求進行加工和炮制，就會發(fā)生中毒。如川烏、草烏中的雙酯類生物堿，其致死量為3～4 mg。人口服0.2 mg即可中毒。經炮制后，雙酯類生物堿水解成毒性較小的苯甲酰烏頭胺，并進一步水解成烏頭胺，其毒性僅為雙酯類生物堿的1/2000。因此，含烏頭類的方劑需先煎、久煎，以降低其毒性。
3.2.2 長期服用中醫(yī)對于同一病證的治療講究守法不守方，即不是一個方子一成不變地長期服用，而是要在使用一段時間后對藥量重新進行調整。很多中藥服用時間過久，容易出現(xiàn)依賴性和蓄積中毒。如服用朱砂安神丸可以降血壓、安神，但服用過久，可以造成慢性汞蓄積中毒。
3.2.3 劑量不當每味中藥都有其限定用量，這是中醫(yī)在長期臨床實踐中對中藥運用的經驗積累。劑量過小，血液濃度低，產生不了治療作用。劑量過大，生理活性強烈，必然產生毒副反應。如肉桂過量會發(fā)生血尿；巴豆常用量可通便去積，過量使用則水瀉不止，有生命危險。
3.2.4 配伍不當歷代醫(yī)藥學家在實踐中對中藥的毒副作用已有認識，將中藥毒性歸為“小毒、有毒、大毒、極毒”，總結出“十八反、十九畏”等禁忌和“相須、相使、相畏、相殺、相反”等中藥配伍理論來減少毒性，增強療效。中藥配伍應用是中醫(yī)用藥的主要形式。中藥的使用講究君、臣、佐、使的配伍原則。配伍得當，可使其相互協(xié)調、增強療效、降低毒性。如用“相制”的配伍方法降低毒副作用。如四逆湯，方劑中用甘草、干姜和附子配伍，就制約了附子的毒性。對某些相惡、相反的藥物要避免同時使用，否則會降低藥效或增加毒副作用。如黎蘆與人參同時使用，黎蘆的毒性就會超過它本身毒性的好幾倍，極易引起中毒。
3.2.5 劑型和給藥途徑的改變中藥在不同的劑型如湯、丸、散、酊、注射劑等中，所顯示的總體毒性也有所不同。故《本經》指出：“藥性有宜丸者，宜散者，宜水煮者、宜酒漬者，宜膏煎者，亦有一物兼?zhèn)湔撸嘤胁豢扇霚?、酒者，并隨藥性，不得違越。”中藥多為復方制劑，成分復雜，在其有效成分、藥理、毒理、療效等不甚明了的情況下，輕易改變劑型，尤其是在缺乏科學與有效的內在質量控制手段、制劑工藝尚不夠完善的情況下制成注射劑，極易發(fā)生藥物不良反應。例如雙黃連制劑，其各種口服制劑和外用制劑一般比較安全，很少有不良反應，而其水針及粉針劑的不良反應報道較多，究其原因主要與中藥注射劑中藥物純度不夠，含有未除盡的雜質有關［5］。
3.2.6 藥不對證辨證施治是中醫(yī)藥的靈魂，藥證相符，才能起到治療作用；藥證不符，輕則與病無益，重則可能出現(xiàn)不良反應。如用黃連、黃芩、黃柏和大黃組成的復方來治療實熱型細菌感染，符合“熱者寒之”這一中醫(yī)基本治則，但同是細菌感染，若為虛寒證，還用此方治療，不僅療效不佳，還會出現(xiàn)中毒癥狀。可見如違反辨證論治原則，就能導致不良反應的發(fā)生。
3.2.7 煎服不合理中藥的煎煮要遵循一定的法度，如先煎、后下、另煎、兌服等，均需嚴格執(zhí)行，以免出現(xiàn)不良反應。如烏頭類藥物經久煎可破壞毒性成分，降低其毒性；若煎煮時間短，毒性成分不能有效破壞，用藥后易引起不良反應。另外，由于服用不當，也易引起藥物的不良反應，例如，服用對胃有刺激性的藥物，如遠志、桔梗，均應在飯后服用，否則極易出現(xiàn)胃腸的不適反應；辛熱、大寒的藥在服藥溫度上應有所講究，前者宜冷服，后者宜熱服。服藥時的飲食禁忌也是不容忽視的一個方面，如不加以注意會出現(xiàn)不良反應，如本草文獻記載的荊芥忌魚鱉、薄荷忌蟹肉等。
3.2.8 不合理聯(lián)用中西藥合理的聯(lián)合應用，可起協(xié)同作用，提高療效，或減輕和消除藥物的毒副作用；但若配伍不當，則可降低藥效，甚至產生不良反應。例如，中藥朱砂、中成藥朱砂安神丸等均有鎮(zhèn)靜安神作用。西藥溴化鈉、溴化鉀、三溴合劑也有鎮(zhèn)靜安神作用，但若同時服用，朱砂中的硫化汞與溴化物反應，產生刺激性的溴化汞，可導致藥源性腸炎，出現(xiàn)腰痛、腹瀉、赤痢樣大便等。因此，中西藥的聯(lián)合應用，一定要充分了解合用中西藥物的化學成分及其理化性質，做到合理組方，優(yōu)勢互補，才能達到安全有效的治療目的，絕不能機械地相加。
3.3 個體差異人體對藥物的反應常因個體差異而不同，如種族、性別、年齡、體重、遺傳、生理狀況等不同，對中藥的敏感性、耐受性不同，如小兒、老人、孕婦、乳母這一特殊人群，較成人更易發(fā)生不良反應。這是由于兒童因其發(fā)育尚未完全，對藥物的敏感性高；老年人因各系統(tǒng)生理機能活動的衰退，對藥物的反應性及藥物的體內代謝過程不同于青年，且多伴有心、肝、腎等多臟器障礙合并癥，用藥時同樣易致不良反應；對于孕期、經期婦女更要慎用中藥，以防不測。有些中藥成分可通過乳汁進入嬰兒體內，所以要注意乳母用藥。另外敏感性體質及特異性遺傳患者，對藥物的反應性與常人不同，服藥時更易發(fā)生不良反應，其出現(xiàn)毒性與藥物的藥理毒性及用法用量無關，完全由患者本身體質所致。如中外聞名的治療外傷的云南白藥，臨床上就發(fā)生過在外敷刀傷時發(fā)生過敏性休克的危重病例［7］。
4 減少中藥不良反應的對策
4.1 加強質量管理和控制保證藥品質量是預防中藥不良反應發(fā)生的基本條件。對于與藥品質量有關的各環(huán)節(jié)，都應嚴格地科學管理。首先，從發(fā)展中藥農業(yè)入手，對中藥材種子資源、種植環(huán)境、農藥使用和種植技術等進行嚴格控制和規(guī)范管理，建立中藥材種植的GAP基地，全面提高中藥材的品質，從根本上杜絕中藥品種混亂現(xiàn)象，減少種植過程的污染。其次，在生產過程中也必須按照GMP的要求，進行嚴格的質量控制，以確保中藥及其制劑的質量。特別對于中藥注射劑，要加強中藥注射劑有效成分和提取工藝的研究，盡可能去粗取精；加強中藥注射劑制備工藝條件的控制，減少不同批次、不同廠家生產的同種注射劑的差異；加強中藥注射劑生產環(huán)境的控制和先進設備的運用，避免由于制備過程的污染而引起不良反應；加強中藥注射劑質量標準的研究，以保證制劑的穩(wěn)定性和安全性。同時，在藥品的流通領域，嚴格按照GSP的要求對藥品經營全過程進行質量控制，保證提供優(yōu)質的藥品。
4.2 加大中藥安全知識宣傳針對目前人們對中藥安全性認識的不足甚至是片面認識，應進一步加強宣傳，使人們能全面客觀地看待中藥安全性問題。大眾媒體要正確認識中藥的安全性和有效性，做好中藥不良反應的科普工作，進行科學宣傳，防止誤導。既要禁止違反科學原則、夸大療效、隱瞞毒性及不良反應的錯誤宣傳，也要防止片面夸大中藥不良反應的情況。教育群眾改變“中藥安全無毒”的觀念，正確認識中藥的治療作用與不良反應的并存。提倡在醫(yī)師、藥師的指導下，正確使用中藥，避免不辨證使用中藥、超量使用中藥、隨意延長療程等現(xiàn)象的出現(xiàn)。
4.3 完善中藥不良反應監(jiān)測體系建立中藥的不良反應報告、統(tǒng)計制度，完善行政管理體系，頒布有關政策、法規(guī)及技術要求，促進相關法規(guī)和制度的貫徹和實施。尤其要進一步完善中藥不良反應的報告制度，通過對臨床醫(yī)師、藥師的培訓，進一步提高中藥不良反應報告的數(shù)量和質量。建立中藥不良反應數(shù)據(jù)庫，滿足國內外對中藥不良反應的信息需求，指導臨床安全合理應用中藥，為開展中藥不良反應的流行病學研究和中藥毒理學研究提供線索。在中藥生產企業(yè)中做好藥品不良反應監(jiān)測和上報的組織引導工作，企業(yè)應有責任向醫(yī)師、藥師和患者提供其必須知道的藥物安全性資料，并合法地、合理地、忠實地、結合實際地報道藥物的不良反應。另外，制藥企業(yè)還應密切跟蹤藥品的生產過程與上市后的使用動態(tài)，加強對藥品不良反應信息資料的收集整理，掌握第一手調查資料，盡可能地減少藥品不良反應事件的發(fā)生。對于中藥嚴重不良反應事件建立快速反應、緊急處理預案，并建立嚴重病例報告追蹤調查制度。對中藥嚴重不良反應的關聯(lián)性進行分析評價時，必要時應追蹤原始病案、藥品生產廠家、批號及原料藥的產地、采集、加工、炮制與制劑的工藝方法等。對于中藥新藥，由于上市前試驗的局限性，一些少見、罕見和非預期的不良反應通過中藥上市前的安全性評價很難發(fā)現(xiàn)。因此，結合中藥的特點，建立新藥早期預警系統(tǒng)和加大宣傳以提醒患者合理用藥，利用處方事件監(jiān)測和醫(yī)院集中監(jiān)測等其他監(jiān)測方法，通過加強中藥上市后再評價工作更有利于發(fā)現(xiàn)藥品在廣泛范圍內使用的安全性問題，更符合中藥不良反應監(jiān)測和評價的特點［2］。
4.4 科學合理用藥中醫(yī)理論認為疾病有寒熱虛實之分，中藥有寒熱溫涼之性，治病投藥必須按照中醫(yī)理論和辨證論治的原則，要因人、因時、因地、因病而異，辨證處方選藥配伍，隨證加減。具體用藥過程中，首先要針對病情選擇適當?shù)挠盟帟r間和療程，充分發(fā)揮藥物的治療作用，防止因藥物蓄積造成對人體的傷害，尤其是有毒中藥或者含有毒性成分的中成藥不宜久服。其次，應注意正確的使用方法，對中藥飲片嚴格按照先煎、后下等原則使用，特別對一些指明含毒性成分的中藥，一定按規(guī)定炮制應用。另外要根據(jù)病情的緩急、用藥目的以及藥物的性質，選擇適當?shù)慕o藥途徑和用藥方案，原則上是口服有效則不考慮注射方法。對于中藥注射劑在靜脈給藥時，應注意不應與其他藥品混合，以免化學成分的改變導致過敏反應的發(fā)生；用藥時按一定比例稀釋并且嚴格控制滴速；滴注過程中密切觀察患者反應，做好搶救準備。
4.5 加強中藥不良反應的研究
4.5.1 加強中藥物質基礎的研究中藥多是復方，組成復方的每一味藥中又含有多種化學成分，中藥的療效是藥物多層次多靶點產生的綜合作用，從而造成了產生不良反應的復雜性。隨著現(xiàn)代科技的飛速發(fā)展，相關分析儀器及分析技術的日益成熟，特別是氣相、高效液相色譜、氣質聯(lián)用、液質聯(lián)用、放射性同位素等分析技術的廣泛應用，為中藥不良反應物質基礎的研究提供了技術支持。只有加強對中藥化學成分的研究，搞清有效成分、無效雜質、毒性成分，才能根據(jù)發(fā)生不良反應的成分，采取相應的措施，若引起不良反應的為無效成分，可在制劑過程中除去達到減毒的目的。若既是有效成分，又是毒性成分，則應研究其不良反應發(fā)生的機理，通過控制劑量、療程、修改適應證，或改進工藝等方法避免或減少不良反應。
4.5.2 加強中藥毒理學的研究中藥毒理學是一門在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導下，由中藥學、毒理學和毒代動力學等多學科交叉而成的學科。目前，中藥毒理學主要偏重于定性的毒性評價和病理描述，對闡明藥物的毒性發(fā)生機制、毒副作用在服藥者中發(fā)生率的個體差異等方面研究不多。對有毒中藥及其成分的含量控制和“十八反”“十九畏”的研究深度不夠。對有毒中藥所特有的炮制和復方配伍所引起的減毒增效作用機理和限量標準缺乏深入研究，尤其缺乏評價中藥毒性級別的客觀實驗數(shù)據(jù)和中藥安全性的規(guī)范化評價標準。因此，對中藥安全性評價的研究應提到相當?shù)母叨扔枰灾匾暋萌找娉墒斓闹兴幯逅幚韺W、毒代動力學、分子生物學等方法開展中藥毒理學的研究［8］。對一些劇毒中草藥不僅要測出單次給藥的毒性劑量，還要了解長期連續(xù)給藥產生毒性作用的劑量。要利用現(xiàn)代藥理、毒理學的方法對有毒中藥進行實驗研究，確定治療量與中毒量之間的關系、急性中毒的劑量、慢性中毒的主要癥狀和靶器官、中毒機理和解救的方法，為臨床用藥的安全性監(jiān)護和藥物的毒性防治提供依據(jù)，使安全用藥建立在科學的基礎上［9］。
4.5.3 加強中西藥相互作用的研究研究中西藥合用在吸收、分布、代謝、排泄過程中所發(fā)生的藥動學變化，提供更多的資料給臨床，從而減少中西藥合用帶來的不良反應。
5 小結
對中藥不良反應應該持有辨證的觀點。既要正視中藥不良反應的客觀事實，又要對其進行冷靜地分析，防止夸大其辭或無科學數(shù)據(jù)論證的不實宣傳和誤導。積極探求中藥不良反應研究思路，制定有效的有毒中藥制用規(guī)則，建立可靠的中藥不良反應評價體系，使中藥真正成為“安全、有效”的藥品，造福全人類。
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