Abstract 3500 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

免疫評分（IM）做為I/II/III期結(jié)腸癌預(yù)后標(biāo)志的可行性：全球1336名患者的聯(lián)合分析結(jié)果

背景：越來越多的證據(jù)表明增強(qiáng)的淋巴細(xì)胞反應(yīng)是結(jié)腸癌（CC）的有效預(yù)后標(biāo)志。IM方法可用于原位免疫浸潤定量。

方法：17個(gè)國家23個(gè)病理專家中心組成的腫瘤免疫治療國際聯(lián)合協(xié)會(huì)評估標(biāo)準(zhǔn)化IM分析。納入未行新輔助化療的I/II/III期CC患者。1336名患者分為培訓(xùn)組（TS）和內(nèi)部驗(yàn)證組（IVS），使用標(biāo)準(zhǔn)化程序進(jìn)行IM定量，使用CD3和CD8抗體進(jìn)行免疫組化，使用原發(fā)CCs的整體切片數(shù)字化病理方法進(jìn)行定量。預(yù)設(shè)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃，所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析由設(shè)盲的統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行。首要研究終點(diǎn)是復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）；使用Cox模型根據(jù)入組中心分層。

結(jié)果：所有中心的中位復(fù)發(fā)隨訪持續(xù)時(shí)間為5.9年。所有患者：51%男性，中位年齡69歲，19%/56%/25%為I/II/III期。在I/II/III期CC患者中，TS組低IM者（n=332，48.1%）TTR短于高IM者（n=358）（HR（95%CI），0.35（0.23-0.52）；P＜0.0001）。在IVS組（n=630），低IM者（n=330）的TTR同樣短于高IM者（n=327）（HR（95%CI），0.54（0.34-0.84）；P=0.006）。兩組中結(jié)果獨(dú)立于患者年齡，性別，腫瘤分期和位置。II期CC患者中，TS組（HR（95%CI），0.27（0.14-0.51）；P＜0.0001）和IVS組（HR（95%CI），0.46（0.24-0.87）；P＜0.0001）都具有低和高IM患者間的TTR的顯著性差異；多變量分析結(jié)果相似（TS HR（95%CI），0.28（0.14-0.54）；P＜0.0001。IVS HR（95%CI），0.46（0.24-0.87）；P=0.0142）。標(biāo)準(zhǔn)化IM分析的可重復(fù)性在所有中心得到驗(yàn)證。

結(jié)論：全球預(yù)設(shè)IM研究的首要終點(diǎn)達(dá)到。TTR在I/II/III期高IM評分的患者中顯著延長。低IM為II期CC的高危因素。

Abstract 3501 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

Nivolumab±ipilimumab治療伴或不伴高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）：CheckMate-142中期分析結(jié)果

背景：證據(jù)支持MSI-H mCRCs患者使用nivolumab（N）。N，一種全人源抗PD-1抗體和ipilimumab（I），一種人源化抗CTLA-4抗體，在其他腫瘤中具有良好的安全性和療效。CheckMate-142是一個(gè)評估MSI-H和非MSI-H mCRC中N±I效力的2期研究。

方法：納入ECOG PS 0-1，≥一線治療不能耐受/進(jìn)展患者。MSI-H患者接受N 3mg/kg q2w（N3）或N 3mg/kg +I 1mg/kg q3w（N3+I1）×4周期，之后N3直至疾病進(jìn)展（PD）或其他原因停藥。3周期N+I的初次評估在非MSI-H患者中完成。首要終點(diǎn)是研究者匯報(bào)RECIST 1.1 ORR；其他終點(diǎn)包括安全性，OS和PFS。

結(jié)果：33名（N3）和26名（N3+I1）MSI-H患者，和3名（N1+I1），10名（N1+I3）和10名（N3+I1）非MSI-H患者入組。82%（N3）和92%（N3+I1）MSI-H患者和100%的非MSI-H患者之前接受過≥2線治療。15%（N3）和25%（N3+I1）MSI-H患者具有已知BRAF V600E突變。17名（52%；N3）和19名（73%；N3+I1）MSI-H患者還在接受治療。有效性結(jié)果見表格。MSI-H患者中，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生在26名（79%；N3）和22名（85%；N3+I1）；最常見為腹瀉和乏力（各為27%；N3）和腹瀉（46%；N3+I1）。3-4度TRAEs發(fā)生于7名（N3）和8名（N3+I1）患者中。1名N3組患者發(fā)生5度TRAE（猝死）。非MSI-H患者中位（95% CI）PFS是1.4個(gè)月（1.2-1.9；匯總N+I）。

結(jié)論：N和N+I在大多數(shù)MSI-H mCRC患者中耐受性良好，并具有良好臨床活性和生存。

臨床試驗(yàn)信息：NCT02060188

Abstract 3502 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

Cobimetinib（cobi）聯(lián)合atezolizumab治療結(jié)直腸癌（CRC）的臨床活性和安全性。

背景：Atezolizumab（atezo；MPDL3280A）是抑制PD-L1結(jié)合PD-1和B7.1受體的抗體。Atezo單藥在很多類型腫瘤中都證實(shí)有效。但是，微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）CRCs的反應(yīng)率低于其他腫瘤。在臨床前模型中，靶向抑制MEK導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的MHC1上調(diào)，誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)抗PDL1活性。因此開展一項(xiàng)cobi（MEK抑制劑）聯(lián)合atezo治療進(jìn)展期實(shí)體瘤的Ib期研究。

方法：Cobi從每日20 mg爬坡到60 mg（服用21天，停7天），聯(lián)合atezo 800 mg IV q2w。根據(jù)最大耐受劑量開放腫瘤特異性擴(kuò)展隊(duì)列研究，包括KRAS突變CRC，和連續(xù)活檢隊(duì)列等。評估安全性，耐受性，和確認(rèn)RECIST v1.1 ORR。

結(jié)果：截止2015年10月12日，23名CRC（22名KRAS突變，1名野生型）患者入組行劑量爬坡及擴(kuò)展。沒有劑量限制性毒性，擴(kuò)展在atezo 800 mg q2w和cobi 60 mg中進(jìn)行。CRCs患者中位安全性隨訪時(shí)間是3.78個(gè)月（范圍，1.1-11.7）。最常見治療相關(guān)AEs包括腹瀉（69.6%），乏力（52.2%），痤瘡樣皮炎（43.5%），皮疹（34.8%），斑丘疹（26.1%），皮膚瘙癢（26.1%）和惡心（26.1%）。治療相關(guān)3-4級AEs發(fā)生率為34.8%。在≥2名患者中發(fā)生的治療相關(guān)3-4級AE只有腹瀉（8.7%）。沒有5級AEs發(fā)生。ORR是17%（4名PR，5名SD）。3名反應(yīng)還在進(jìn)行（范圍，4.0到截止數(shù)據(jù)時(shí)的7.7個(gè)月）。3名反應(yīng)患者錯(cuò)義修復(fù)完整，1名未知。反應(yīng)和基線PD-L1表達(dá)不相關(guān)。連續(xù)活檢隊(duì)列結(jié)果表明治療中PD-L1上調(diào)，CD8 T細(xì)胞浸潤和MHC1表達(dá)增強(qiáng)，提供了聯(lián)合治療的理論依據(jù)。

結(jié)論：CRC中聯(lián)合cobi和atezo在最大使用劑量時(shí)耐受性良好。這些結(jié)果表明MSS CRC患者能夠從cobi和atezo聯(lián)合治療中獲益。臨床試驗(yàn)信息：NCT01988896

Abstract 3503 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

NCI9673：難治性轉(zhuǎn)移性肛管鱗狀細(xì)胞癌（SCCA）中nivolumab使用的多機(jī)構(gòu)eETCTN II期研究。

背景：20%SCCA患者具有轉(zhuǎn)移性疾病，治療尚未達(dá)成共識(shí)。SCCA主要由HPV特異性CD8和CD4 T細(xì)胞免疫逃逸驅(qū)動(dòng)，可促進(jìn)SCCA的成瘤。Nivolumab（Nivo），一個(gè)靶向T細(xì)胞上PD-1的單克隆抗體，體外可在HPV陽性細(xì)胞中促進(jìn)免疫介導(dǎo)抗腫瘤活性。這是第一個(gè)Nivo治療難治性轉(zhuǎn)移性SCCA的II期研究。

方法：納入經(jīng)治但未接受過免疫治療的轉(zhuǎn)移性SCCA患者。不需要PD-L1表達(dá)。HIV+（CD4計(jì)數(shù)＞300/μL）和乙肝/丙肝可入組。進(jìn)行Simon兩階段II期研究（Ho：p＜0.05，Ha，p≥0.20）。所有患者由RECIST 1.1評估療效?；颊呓邮躈ivo（3 mg/kg） IV q2w?？尚兄委熐昂椭委熤薪M織活檢和血樣檢測免疫分子標(biāo)志物和HPV/p16狀態(tài)。相關(guān)性在MDACC免疫治療平臺(tái)組織評估。

結(jié)果：篩選39名患者（2015年5月-10月），37名患者合格。中位年齡56歲（范圍，51.1-63.6），男：女為12:25。中位前線治療數(shù)：2（范圍1-8）。所有患者進(jìn)行毒性評估；33名進(jìn)行療效評估。中位周期數(shù)：6（范圍，3-10）。7名（21%）患者PR，19名（58%）SD；DCR 79%。10名患者（1名HIV+）還在接受治療（7名＞6個(gè)月（男性））。中位PFS 4.1個(gè)月。常見不良事件（AE）：乏力，惡心和皮疹。6名患者具有3級AEs：乏力（N=2）；肺炎，皮疹，貧血和高血糖各1例。

結(jié)論：現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性SCCA還沒有公認(rèn)的治療方法。NCI9673是第一個(gè)nivolumab治療難治性轉(zhuǎn)移性SCCA的前瞻性II期試驗(yàn)。Nivolumab單藥具有強(qiáng)力活性，耐受性良好。探索性相關(guān)性研究正在進(jìn)行。臨床試驗(yàn)信息：NCT02314169

Abstract 3504 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中，原發(fā)腫瘤位置（1^o）對OS和PFS的影響：CALGB/SWOG 80405（Alliance）分析

背景：80405發(fā)現(xiàn)mCRC患者中，貝伐珠單抗（BV）或西妥昔單抗（Cet）添加進(jìn)一線FOLFOX或FOLFIRI沒有OS或PFS上的差異。1^o可能影響mCRC結(jié)局，我們評估了80405中1^o（右或左）對OS和PFS的影響。

方法：回顧1^o位置：1137名KRAS野生型（12和13密碼子），252名KRAS突變型患者使用BV或Cet治療。右側(cè)=盲腸到肝曲；左側(cè)=脾曲到直腸。橫位（T）=肝曲到脾曲。研究者評估PFS。使用Kaplan Meier和Cox回歸方法統(tǒng)計(jì)。

結(jié)果：KRAS突變患者：中位年齡59歲，同時(shí)轉(zhuǎn)移78%，1^o位置：右側(cè)280名（25%）；左側(cè)689名（61%）；橫位62名（5%）；不確定106名（9%）。調(diào)整年齡，性別，BV/Cet，化療，前線治療后，OS及PFS差異和位置關(guān)系具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（表格）。1o與PFS和OS具有顯著關(guān)系（Pint=0.003），而化療，性別或RAS無關(guān)。OS，左側(cè)Cet優(yōu)于BV（Log rank p=0.04）；右側(cè)：BV優(yōu)于Cet（p=0.03）。PFS結(jié)果和把T歸入右側(cè)后結(jié)果相似。KRAS突變患者：1^o：右側(cè)35%；左側(cè)50%。各亞組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性但OS支持左側(cè)好于右側(cè)（僅列出OS數(shù)據(jù)）。

結(jié)論：來自于右側(cè)或左側(cè)的mCRC臨床表現(xiàn)不同。KRAS野生型mCRC，原發(fā)左側(cè)的患者比右側(cè)具有更好的OS和PFS。雖然不是事前計(jì)劃的分析，左側(cè)腫瘤采用Cet治療顯著優(yōu)于BV治療，右側(cè)腫瘤采用BV治療優(yōu)于Cet治療；PFS結(jié)果同OS結(jié)果類似；KRAS mut腫瘤各亞類間無明顯差異，但OS利于左側(cè)腫瘤。接下來的1^o分子分析，如BRAF，MSI，甲基化能夠提供生物學(xué)解釋?，F(xiàn)在，需要在mCRC研究中區(qū)分右側(cè)或左側(cè)1^o位置。這些數(shù)據(jù)支持Bev治療左側(cè)腫瘤療效優(yōu)于右側(cè)，但差別不像Cet那樣明顯。臨床試驗(yàn)信息：NCT00265850

Abstract 3505 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤位置和預(yù)后的關(guān)系

背景：CALGB/SWOG 80405等臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌1^o腫瘤位置不同而OS不同，但這一信息未常規(guī)包含在臨床設(shè)計(jì)，報(bào)告或患者咨詢中。

目的：評估結(jié)直腸癌特異分期患者1^o腫瘤位置對預(yù)后的影響。

方法：使用SEER數(shù)據(jù)庫回顧原發(fā)結(jié)直腸癌位置。右側(cè)1^o =盲腸到橫結(jié)腸；左側(cè)1^o=脾曲到乙狀結(jié)腸；1^o直腸=直乙交界和直腸。找出SEER地區(qū)2007年-2011年診斷原發(fā)性結(jié)直腸癌的患者，根據(jù)診斷時(shí)分期隨訪至2013年。測量中位和3年生存，使用Kaplan-Meier和Cox回歸比較組間OS。年齡，性別，種族，人種，診斷年份納入調(diào)整Cox模型以推測直腸和右側(cè)對比左側(cè)的死亡HR。

結(jié)果：和左側(cè)及直腸癌相比，右側(cè)1^o CRC具有較差生存，調(diào)整其他臨床因素和人口學(xué)特征后差異依舊存在。I期和II期癌癥的相關(guān)性較不一致。

結(jié)論：人口學(xué)為基礎(chǔ)的III/IV期CRC患者，右側(cè)腫瘤生存更差。存在的異質(zhì)性表明將來研究需要描述腫瘤位置，并需要進(jìn)行包括分子亞型在內(nèi)的更多研究來更好理解這種預(yù)后表型差異的機(jī)制。

Abstract 3506 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）經(jīng)過抗EGFR治療后，原發(fā)位置（1^o）和分子特征與PFS和OS的關(guān)系。

背景：來自右側(cè)結(jié)腸（RC）和直腸/左側(cè)結(jié)腸的CRCs具有顯著不同，包括更多CpG島甲基現(xiàn)象（高CIMP）和BRAF突變（MT）。預(yù)后和治療反應(yīng)，包括抗EGFR治療，也根據(jù)mCRC 1^o位置而顯著不同。但病理生物學(xué)解釋還尚未闡明。

方法：198名KRAS野生型mCRC腫瘤通過亞硫酸焦磷酸測序和PCR檢測CIMP狀態(tài)。BRAF和NRAS通過測序檢測?；仡櫺苑治?67名患者第一次抗EGFR后的PFS。多重替代法進(jìn)行單變量和多變量Cox回歸分析。179名CRC患者腫瘤檢測啟動(dòng)子甲基化（Illumina HumanMethylation450）和基因表達(dá)。

結(jié)果：抗EGFR治療后的較差PFS 和RC CRC（HR=1.56，CI 1.01-2.41），高CIMP（HR=2.38， 1.47-3.85），BRAF突變（HR=2.15，1.26-3.65）和NRAS突變（HR=2.11，1.23-3.65）相關(guān)。行多變量分析，CIMP狀態(tài)（p=0.041），BRAF突變（p=0.038），NRAS突變（p=0.012）仍具有顯著性，但1^o位置沒有顯著性（p=0.27）。較差OS 和RC CRC（HR=1.45， 1.04-2.01），高CIMP（HR=1.53， 1.08-2.16），BRAF突變（HR=2.46，1.61-3.75）和NRAS突變（HR=1.70，CI 1.03-2.81）相關(guān)。RC 1^o位置和高CIMP（OR=2.35，1.22-4.54）和BRAF突變（OR=5.45,2.47-12.03）相關(guān)。MDACC和TCGA的獨(dú)立數(shù)據(jù)表明RC 1o位置和高CIMP都是啟動(dòng)子高甲基化和抑制EGFR配體EREG和AREG表達(dá)的強(qiáng)相關(guān)因子。1o位置也和常見分子亞型（CMS）1和3相關(guān)（p＜0.001，p=0.03），之前研究表明這兩個(gè)亞型的mCRC患者預(yù)后差于經(jīng)典CMS2亞型。

結(jié)論：經(jīng)抗EGFR治療后，CRC 1^o位置和OS及PFS相關(guān)。分子分析表明BRAF突變型，NRAS突變型，分子亞型，和腫瘤甲基化是差異的原因，提供了解剖部位相關(guān)性的生物學(xué)解釋。

Abstract 3507 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

CREST：梗阻性結(jié)直腸癌支架過渡手術(shù)的III期隨機(jī)研究——英國結(jié)直腸內(nèi)鏡支架試驗(yàn)（CREST）結(jié)果。

背景：潛在可治愈的梗阻性左側(cè)結(jié)直腸癌患者中，腔內(nèi)支架替代急診手術(shù)的療效和安全性還不清楚。20%的結(jié)直腸患者可能發(fā)生急診情況；其中梗阻占這些病例的80%。

方法：左側(cè)結(jié)腸梗阻需要緊急解除梗阻，影像學(xué)表現(xiàn)為腫瘤的患者隨機(jī)分為腔內(nèi)支架過渡到手術(shù)和手術(shù)組。患者根據(jù)手術(shù)前分期治愈目的分層。支架組標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合內(nèi)鏡/熒光鏡技術(shù)，并在1-4周后擇期手術(shù)。

結(jié)果：2009年-2014年39個(gè)單位246名患者隨機(jī)，98%接受分配。92%按照治愈目的治療。支架組和手術(shù)組的術(shù)后30天死亡率（5.3% vs 4.4%）和住院時(shí)間[15.5天（10-26）vs 16天（10-27）]相似。支架在82%的患者中達(dá)到梗阻緩解，降低瘺形成；69%急診手術(shù)vs 45%支架過渡到手術(shù)（p＜0.001）。3個(gè)月和12個(gè)月的QoL以及監(jiān)護(hù)使用沒有顯著性差異。潛在可治愈患者的1年死亡率沒有差異。

結(jié)論：CREST是最大的關(guān)于腔內(nèi)支架治療梗阻性結(jié)直腸癌的研究。對于適合行手術(shù)的患者，支架過渡到手術(shù)降低了瘺的形成，對一年生存率沒有不良影響。術(shù)后死亡率，住院時(shí)間，重癥監(jiān)護(hù)應(yīng)用和生活質(zhì)量沒有差別。

臨床試驗(yàn)信息：13846816

Abstract 3508 Oral Abstract Session, Sun, 8:00 AM-11:00 AM

比較II，III期低位直腸癌直腸系膜切除伴或不伴側(cè)方淋巴結(jié)清掃的隨機(jī)試驗(yàn)：JCOG0212研究的首要終點(diǎn)分析

背景：直腸系膜切除（ME）是低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。但是偶爾可發(fā)現(xiàn)側(cè)方盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ME伴側(cè)方淋巴結(jié)清掃（LLND）是日本的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)程序。我們開展隨機(jī)試驗(yàn)確定是否單獨(dú)ME的療效不劣于ME+LLND，而且ME組傾向于具有更低的術(shù)后并發(fā)癥。這是無復(fù)發(fā)生存（RFS）做為首要終點(diǎn)的初次分析。

方法：入組標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)確診直腸癌，臨床II/III期，主要病灶位于直腸，下緣在腹膜折返之下，沒有側(cè)方淋巴結(jié)腫大，PS 0或1，年齡20-75歲。ME術(shù)后肯定R0切除，患者術(shù)中隨機(jī)分為單獨(dú)ME組或ME+LLND組。首要終點(diǎn)是RFS，非劣效的HR邊界是1.34。計(jì)劃樣本量是700，75%效力，單邊α=5%。

結(jié)果：2003年6月-2010年8月， 33家機(jī)構(gòu)，701名患者隨機(jī)分為ME+LLND（n=351）或ME（n=350）。5年RFS分別是73.4%和73.3%。HR 1.07[90.9% CI 0.84-1.36（＞1.34）]，不能證實(shí)ME的非劣效（p=0.055）。5年OS和5年局部無復(fù)發(fā)生存（LRFS）見表格。ME+LLND組和ME組的局部復(fù)發(fā)患者數(shù)分別是25（7.1%）和44（12.6%）（p=0.02）。

結(jié)論：不能證實(shí)ME不劣于ME+LLND。和單獨(dú)ME相比，ME+LLND可顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)。

臨床試驗(yàn)信息：C000000034