BCL-2蛋白家族

BCL-2是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的BCL-2家族蛋白的一員。這個(gè)家族通過(guò)誘導(dǎo)（促細(xì)胞凋亡）或抑制（抗細(xì)胞凋亡）來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。BCL-2的破壞，引起多種腫瘤的生長(zhǎng)，包括淋巴瘤。

第一次發(fā)現(xiàn)BCL-2是由于它參與非霍奇金淋巴瘤（NHL）t（14；18）染色體異位。增加BCL-2的表達(dá)在腫瘤增值過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。BCL-2通過(guò)特異性的阻止細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞存活，阻止細(xì)胞自殺程序（通常需要ATP，新的RNA，蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)細(xì)胞超機(jī)構(gòu)的改變?nèi)缂?xì)胞收縮，核斷裂和DNA降解）的激活。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，25個(gè)BCL-2家族成員可以分為三個(gè)亞組，抗凋亡亞組，BCL-2和BCL-XL，包含有4個(gè)BCL-2同源（BH）區(qū)域，BH1-4。MCL-1是另外一種BCL-2相關(guān)的存活蛋白，但缺少BH4區(qū)域。促凋亡蛋白BAX，BAK和BOK有BH1-3區(qū)域，而其他一些促凋亡蛋白BIM，BAD和BID僅僅含有BH3區(qū)域。一些BCL-2家族蛋白含有羧基端跨膜區(qū)域。

BCL-2蛋白抑制劑

小分子抑制劑

這是一類模擬僅有BH3區(qū)域的蛋白，可以抑制抗凋亡BCL-2蛋白的功能，與促凋亡BCL-2競(jìng)爭(zhēng)抗凋亡家族蛋白表面的BH3凹槽，可以作為一種抗腫瘤藥物。例如(GX15-070)，是一種BCL-2蛋白抑制劑，目前正在做I期和II期臨床試驗(yàn)?？梢耘cBCL-2, BCL-XL, BCL-w, BCL-B, BFL-1相結(jié)合，還可以抑制線粒體BAK的低聚化，破壞線粒體的功能，激活caspases通路導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

ABT-737是一種模擬BH3區(qū)域的藥物，通過(guò)與BCL-2, BCL-xL, and BCL-w相結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這種藥物對(duì)白血病，淋巴瘤和小細(xì)胞肺癌有效。

其他的抑制劑還包括：ABT-263 (navitoclax)，TW-37，ApoG2等等。

4月11日FDA批準(zhǔn)Venclexta用于治療既往至少接受過(guò)一次治療的17p缺失的染色體異常型的慢性淋巴細(xì)胞白血病。Venclexta是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向作用于BCL-2蛋白的藥物，BCL-2可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增值并且在很多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)高表達(dá)。

根據(jù)NCI的數(shù)據(jù)，慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種常見(jiàn)的成人白血病，每年大約有一萬(wàn)五千個(gè)新發(fā)病例。慢性淋巴細(xì)胞白血病的特征是異常的淋巴細(xì)胞的逐漸積累。17p缺少的慢性淋巴細(xì)胞白血病的患者缺少部分抑制腫瘤生長(zhǎng)的染色體。未經(jīng)治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中有大約10%的人染色體異常，而復(fù)發(fā)的患者中有大約20%的染色體異常。

“這些患者現(xiàn)在有了一種新的可以靶向抑制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白的藥物?！?/span>FDA血液和腫瘤產(chǎn)品中心藥物評(píng)估和研究辦公室主任Richard Pazdur說(shuō)，“對(duì)于那些其他治療方法無(wú)效的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者來(lái)說(shuō)，Venclexta是一種新的選擇。”一項(xiàng)單臂入組106位17p缺失的既往接受過(guò)至少一次治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床試驗(yàn)評(píng)估了Venclexta的有效性。受試者每天口服Venclexta，從20mg開(kāi)始，在5周內(nèi)增加到400mg。結(jié)果顯示80%的受試者的腫瘤完全緩解或部分緩解。

Venclexta用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)的慢性淋巴細(xì)胞白血病FISH檢測(cè)試劑盒診斷17p缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病。

最常見(jiàn)的副反應(yīng)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（嗜中性粒細(xì)胞減少），腹瀉，暈眩，貧血，上呼吸道感染，血小板減少，疲乏。嚴(yán)重的并發(fā)癥包括肺炎，嗜中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，發(fā)熱，自體免疫溶血性貧血，腫瘤溶解綜合征。

FDA授予Venclexta為突破性療法，優(yōu)先評(píng)審地位。Venclexta是由艾伯維公司生產(chǎn)，由艾伯維公司和基因泰克公司銷售。慢性淋巴細(xì)胞白血病FISH檢測(cè)試劑盒由雅培公司生產(chǎn)。