近些年來隨著急性髓系白血?。ˋML）分子生物學(xué)及基因遺傳學(xué)等方面的研究不斷進(jìn)步，已使得 AML 細(xì)分為不同的分型并有了相應(yīng)的治療方案，從而為控制患者病情發(fā)展提供了支持。即便如此，現(xiàn)有的 AML 患者的治療及預(yù)后依舊差強(qiáng)人意。來自法國(guó)圣路易醫(yī)院血液科的 Dombret 教授在著名血液學(xué)雜志 BLOOD 上發(fā)表了一篇綜述，旨在為 AML 的臨床治療提供一定的幫助。

一線誘導(dǎo)治療方案的藥物

阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)方案仍然是 AML 治療的核心（阿糖胞苷：每日劑量 100 或 200 mg/m² 連續(xù) 7 天靜脈滴注，柔紅霉素：每日劑量 60 mg/m² 第 1～3 天應(yīng)用）。實(shí)際上，關(guān)于對(duì)比大劑量蒽環(huán)類藥物或者大劑量阿糖胞苷，以及另外一種藥物加入誘導(dǎo)方案的具體療效是困難的，因?yàn)樵囼?yàn)組與對(duì)照組設(shè)計(jì)的劑量、患者緩解的后續(xù)治療以及誘導(dǎo)治療后骨髓原始細(xì)胞等都存在著差異。

蒽環(huán)類藥物

有四個(gè)研究評(píng)估了高劑量柔紅霉素的療效，東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）試驗(yàn)組納入的患者年齡小于 60 歲，而來自歐洲（荷蘭，比利時(shí)，德國(guó)，瑞士）的試驗(yàn)組納入患者年齡超過 60 歲。 兩項(xiàng)研究為每日劑量 45 mg/m² 對(duì)比 90 mg/m²。結(jié)果顯示大劑量的柔紅霉素可使患者有較高的完全緩解（CR），并且不延誤血液學(xué)恢復(fù)以及影響緩解后下一步的治療（表 1）。

表 1 柔紅霉素或伊達(dá)比星劑量在誘導(dǎo)方案中應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究

在較為年輕患者的 ECOG 試驗(yàn)組，觀察到每日劑量 90 mg/m² 的試驗(yàn)組取得較長(zhǎng)的總體生存率（OS）。伴隨 FLT3、NPM1 和 DNMT3A 基因突變?cè)囼?yàn)組的 OS 也取得了長(zhǎng)期獲益。 年齡較大的試驗(yàn)組，OS 獲益被限制于 60 至 65 歲以及少數(shù)合并核心結(jié)合因子（CBF）的 AML 患者。

這些結(jié)果表明，每日劑量 45 mg/m² 的柔紅霉素對(duì)于小于 65 歲的 AML 不是首選。2010 年國(guó)際指導(dǎo)原則柔紅霉素每日劑量為 90 mg/m²，而不是 60 mg/m²，英國(guó) NCRI AML17 的試驗(yàn)擬解決 60～90 mg/m² 的劑量問題，且所有中低?；颊咴诘诙煶探邮芰嗣咳談┝?45 mg/m²。在中期分析中觀察到每日劑量 90 mg/m²  試驗(yàn)組的 60 天死亡率顯著上升，試驗(yàn)因此提前結(jié)束。

在法國(guó)急性白血病協(xié)作組（ALFA）9801 比較柔紅霉素與伊達(dá)比星的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)劑量 80 mg/m² 的柔紅霉素比 12 mg/m² 的伊達(dá)比星具有優(yōu)勢(shì)，而且日本急性白血病研究小組（JMLSG）AML201 研究也報(bào)道了類似的結(jié)果。

西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）的回顧性研究和澳大利亞白血病研究小組（ALSG）未能發(fā)現(xiàn)大劑量阿糖胞苷及替代方案可增加臨床治療療效的證據(jù)，反而發(fā)現(xiàn)了藥物毒性的增加。由荷蘭和比利時(shí)合作主導(dǎo)的腫瘤研究試驗(yàn)組（HOVON）與瑞士臨床癌癥研究組（SAKK）進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)在大劑量的阿糖胞苷治療組，完全緩解（CR）率、無事件生存率（EFS）和 OS 獲益基本相同，同樣伴有更多的毒性（表 2）。

表 2 阿糖胞苷在 AML 治療應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究

由 EORTC 和 GIMEMA 白血病協(xié)作組主導(dǎo)的 2 期研究，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用大劑量阿糖胞苷組有較高的 CR 率，并且在小于 45 歲患者中獲得較長(zhǎng)的 OS 。隨后的德國(guó)一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn) OS 并無差異。因此，目前尚不清楚在誘導(dǎo)期間增加阿糖胞苷劑量，是否可以提高患者在緩解后接受 IDAC 或 HiDAC 方案的臨床獲益。

「劑量密度」方案

劑量密度是通過縮短化療的時(shí)間間隙，增加給藥頻次，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)給予恒定的殺傷作用，以減少殘留腫瘤細(xì)胞在化療間隙期的生長(zhǎng)（一般在治療后的第 7 天和第 14 天）。在研究結(jié)合一或兩個(gè) HiDAC 誘導(dǎo)序列（TAD-HAM 或 HAM-HAM）之后，德國(guó) AML 協(xié)作組（LCG）近期也進(jìn)行了一項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)研究。

但這些研究都沒有提供明確的證據(jù)表明劑量密度方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的 7+3 方案，尤其是使用大劑量柔紅霉素。

新藥物的治療

吉妥珠單抗奧佐米星（GO）

有六項(xiàng)研究評(píng)估了在誘導(dǎo)治療過程中加入劑量為 3 或 6 mg/m² GO 的療效（表 3）。其中的 SWOG S0106 研究盡管已將 GO 試驗(yàn)組中的柔紅霉素每日劑量減為 45 mg/m²，但因較高的早期死亡率而被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）撤銷。 另外四份研究報(bào)告 GO 在結(jié)合誘導(dǎo)方案或在誘導(dǎo)后鞏固化療中療效顯著，最近的一項(xiàng) meta- 分析也證實(shí)這一結(jié)論。

表 3 強(qiáng)化化療方案聯(lián)合 GO 的隨機(jī)對(duì)照研究

GO 的副作用表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝臟毒性和持續(xù)血小板減少，而且研究表明 GO 的最佳劑量似乎為至少 3 mg/m²，ALFA 組將其應(yīng)用于年齡較大的 AML 患者取得了預(yù)期效果。不過 EORTC/GIMEMA 的研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)化療前單一使用 GO 則不僅會(huì)降低臨床療效，而且還會(huì)增加藥物毒性反應(yīng)。

最后的兩項(xiàng)研究評(píng)估 GO 維持治療未達(dá)到預(yù)期效果，也許 GO 臨床療效受到 CD33 表達(dá)水平、白血病細(xì)胞增殖程度、藥物動(dòng)力學(xué)及 AML 遺傳學(xué)等相關(guān)因素的影響。對(duì)于伴有 FLT3-ITD 基因且未出現(xiàn)不良核型以及中低危的 AML  患者，GO 的治療被證實(shí)是有效的。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)于某些 AML 患者來講，GO 的臨床應(yīng)用需要慎重對(duì)待。

嘌呤核苷酸類似物 

來自波蘭急性白血病工作組（PALG）的研究表明，治療方案中增加克拉屈濱并不是最好的選擇，但是它似乎與 OS 延長(zhǎng)有關(guān)聯(lián)。另外，對(duì)于年齡在 50 歲以上或有不良細(xì)胞遺傳學(xué)的 AML 患者，克拉屈濱的應(yīng)用卻增加了療效。氯法拉濱被證實(shí)有顯著的抗白血病活性，無論是單一用藥還是結(jié)合阿糖胞苷應(yīng)用于不同的患者人群（表 4）。

表 4 強(qiáng)化化療方案聯(lián)合嘌呤核苷酸類藥物的隨機(jī)對(duì)照研究

然而，在英國(guó) AML16 的試驗(yàn)組中，與柔紅霉素相結(jié)合治療初發(fā) AML 患者時(shí)未能表現(xiàn)出明確的療效。另外兩個(gè)研究結(jié)果尚未報(bào)道，包括 ECOG 研究中的氯法拉濱結(jié)合 7+3 方案以及氯法拉濱對(duì)比 7+3 方案。英國(guó) AML15 在年輕患者群體的研究表明氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和伊達(dá)比星（FLAG-lda）在同一療程中得到更好的緩解及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

索拉非尼

索拉非尼是選擇性的 FLT3 酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)來自德國(guó)白血病研究聯(lián)盟（SAL）在老年患者中應(yīng)用索拉非尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療及聯(lián)合 IDAC 的鞏固治療研究，結(jié)果表明沒有顯著改善患者的 EFS 或 OS。FLT3-ITD 突變陽性亞組的研究也是如此，誘導(dǎo)治療的結(jié)果均差于索拉非尼的控制組，具有較高早期死亡率和較低的 CR 率。

類似的初步研究結(jié)果表明，年輕 AML 患者進(jìn)行索拉非尼加入到 7 + 3 誘導(dǎo)方案和 HiDAC 方案治療， 索拉非尼的試驗(yàn)組觀察到 CR 率無明顯差異，而 EFS 和無復(fù)發(fā)生存（RFS）顯著改善。在 FLT3-ITD 突變陽性的亞組患者中，觀察到 EFS 沒有差別，但 RFS 和 OS 的延長(zhǎng)則提示索拉非尼治療有效。

緩解后治療

自從 1994 年起，對(duì)于沒有接受造血干細(xì)胞移植的年輕 AML 患者，接受大劑量阿糖胞苷鞏固治療已成為共識(shí)。在開始的第 1、3、5 日，每日兩次應(yīng)用劑量為 3 g/m² 的阿糖胞苷，即使阿糖胞苷的最佳劑量，管理的計(jì)劃和使用療程尚待確定，HiDAC 或 IDAC 方案在緩解后的鞏固治療依然推薦使用。

值得注意的是，HiDAC 和 IDAC 方案非常適用于評(píng)估靶向或非靶向藥物在鞏固過程中的作用。例如，通過 ALFA-0702/CLARA 的研究發(fā)現(xiàn)，在中高危的 AML 患者的鞏固治療過程中，氯法拉濱 /IDAC 對(duì)比 HiDAC 觀察到 RFS 延長(zhǎng)。

異基因造血干細(xì)胞

對(duì)首次化療取得完全緩解的 AML 患者評(píng)估下一步的治療風(fēng)險(xiǎn)，異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）可謂是的最佳手段，但仍具有較高治療相關(guān)的發(fā)病率和死亡率（TRM），特別是老年患者。相關(guān)回顧性研究表明，對(duì)于所有的低中危組的 AML 年輕患者在第一次獲得 CR 后，兄弟或無血緣關(guān)系供者都可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。

利用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行微小殘留檢測(cè)（MRD）作為一個(gè)更直觀、易于使用的方法來評(píng)估白血病相關(guān)的免疫異常而被推薦，并且建議將其作為造血干細(xì)胞移植下一步治療及評(píng)價(jià)預(yù)后的主要因素，但是在早期 MRD 檢測(cè)的反應(yīng)較差的 AML 患者是否可以進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植依然是一個(gè)爭(zhēng)議的話題。

在針對(duì) AML 突變基因的分子生物學(xué)研究及新藥研發(fā)上，已有部分藥物投入臨床試驗(yàn)，如針對(duì) FLT3 突變陽性的藥物索拉菲尼已證明有效。以及達(dá)沙替尼對(duì)于 KIT 突變或者受體異常表達(dá)的 AML 患者已獲臨床試驗(yàn)證實(shí)。相對(duì)于 NPM1、IDH 等基因突變的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或待批階段。

相對(duì)于年輕的 AML 患者，目前老年 AML 的治療依然是較低的 CR 和較低的長(zhǎng)期生存率。這絕大部分原因在于患者的年齡、一般健康狀況、器官功能衰退以及并發(fā)癥，并且部分的老年 AML 是由 MDS 轉(zhuǎn)變而來，本身就伴有骨髓異?？寺≡鲋臣凹?xì)胞遺傳學(xué)的病變。

因此老年 AML 患者抗白血病藥物治療研究是一個(gè)活躍的領(lǐng)域。去甲基化藥物如地西他濱和阿扎胞苷的臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得較好的治療效果，治療后的患者有著較高的總生存率（OS），并且阿扎胞苷有利于治療一些不良細(xì)胞遺傳學(xué)或與骨髓增生異常相關(guān)變化的老年 AML 患者。

治療復(fù)發(fā) / 難治性白血病的標(biāo)準(zhǔn)方案尚未確定，一些臨床數(shù)據(jù)如年齡、第一次取得緩解的時(shí)間、細(xì)胞遺傳學(xué)等對(duì)復(fù)發(fā) / 難治性白血病的治療依然有著影響，當(dāng)前復(fù)發(fā) / 難治性白血病的治療目標(biāo)為后期進(jìn)行 HSCT「搭橋」，或者是研發(fā)一些靶向藥物針對(duì)性治療如針對(duì) FLT3 突變的抑制劑。

最佳的藥物組合、藥物劑量和給藥計(jì)劃仍然是一個(gè)懸而未決的問題。特別是在加入一種蒽環(huán)類或者是阿糖胞苷以及什么劑量的阿糖胞苷可以達(dá)到最優(yōu)的效果。最近，有關(guān)于評(píng)估聯(lián)合氯法拉濱或  vosaroxin 到 IMAC 治療 AML 的隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)以 OS 為終點(diǎn)。 I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管氯法拉濱劑量的增加提升了復(fù)發(fā) / 難治白血病的反應(yīng)速率，但同時(shí)因毒性和早期死亡率的增加， OS 并未改善。

盡管成年 AML 患者的治療取得了一些進(jìn)步，但仍有許多問題亟待解決。鑒于大多數(shù)成年 AML 患者的長(zhǎng)期生存率不佳，所以很多新藥研發(fā)和治療方法的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)都集中在了 AML 患者的治療上。此外，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性及控制組的標(biāo)準(zhǔn)化，將大大有助于試驗(yàn)結(jié)果的分析。