作者：山東省腫瘤醫(yī)院乳腺病中心 王永勝

王永勝教授

本文盤點了2015年乳腺癌外科治療領域的最新進展，包括治療模式和治療理念轉變、保乳手術相關的臨床研究數(shù)據(jù)以及乳腺癌區(qū)域處理等諸多方面，為分子分型時代的乳腺癌治療決策提供新的思路。

乳腺癌局部區(qū)域處理模式轉變

全身輔助治療顯著改善局部區(qū)域控制

在分子分型時代，研究者對乳腺癌局部區(qū)域復發(fā)三大相關因素——腫瘤負荷、腫瘤生物學特性及腫瘤治療有了更為深入的認識和界定。

腫瘤負荷 不僅僅是要求對新發(fā)乳腺癌患者的初始腫瘤負荷做出評估，還要求對保乳術后乳腺殘留腫瘤負荷、前哨淋巴結陽性患者腋窩殘留腫瘤負荷以及新輔助治療后乳腺、腋窩腫瘤退縮模式和殘留腫瘤負荷進行較為準確的評估。

腫瘤生物學特性 腫瘤生物學特性對乳腺癌患者局部特別是區(qū)域復發(fā)的影響受到更多關注，不同分子分型乳腺癌患者具有不同的局部區(qū)域復發(fā)風險和特征。

腫瘤治療 在繼續(xù)重視腫瘤負荷及局部區(qū)域治療（外科手術和放療）對乳腺癌局部區(qū)域控制的重要性的同時，分子分型指導下的不斷優(yōu)化的全身（新）輔助治療對乳腺癌局部區(qū)域控制的貢獻顯著增加。

1990-2011年間，乳腺癌患者的復發(fā)率由30%降低到15%，這種降低與是否接受保乳手術、放療以及患者的月經(jīng)狀況無關，只與同時期全身治療手段的不斷優(yōu)化相關。

乳腺癌全身輔助治療理念轉變

圣加侖（St. Gallen）國際乳腺癌會議專家共識于2011年首次提出臨床早期乳腺癌全身輔助治療應首先考慮腫瘤對治療的反應性，兼顧復發(fā)風險（腫瘤負荷）與患者意愿，引領了早期乳腺癌輔助治療理念的轉變；該理念在隨后的2013年和2015年St. Gallen專家共識中不斷得到強化，腫瘤負荷（包括乳腺原發(fā)腫瘤大小和腋窩分期）對輔助治療及其方案的重要性在不斷降低。上世紀，對臨床腋窩淋巴結（ALN）陰性（cN0）患者開展的腋窩淋巴結清掃術（ALND）對比腋窩放療（AxRT）的前瞻性隨機臨床試驗——NSABP B04試驗（1971-1974年，1079例乳房切除患者，中位隨訪25年）及法國居里研究所試驗（1982-1987年，658例保乳手術患者，中位隨訪15年），均證實AxRT能帶來更滿意的區(qū)域控制和更少的并發(fā)癥，但AxRT并未成為cN0患者的標準腋窩處理模式，這是因為在當時前哨淋巴結活檢（SLNB）應用于臨床之前，ALND的目的不僅僅是治療，還包括確定TNM分期中N分期并據(jù)此確定輔助治療方案。

乳腺癌輔助放療更加有效和重要

隨著乳腺癌放療照射技術的不斷提高和放射生物學研究的不斷深入，相關的大型臨床試驗證實了乳腺癌輔助放療能改善療效、降低毒性反應，并且快速方便，促進了放療的廣泛應用。在優(yōu)效全身輔助治療背景下，保乳手術聯(lián)合全乳放療使保乳治療成功替代乳房切除術，SLNB聯(lián)合全乳放療使前哨淋巴結（SLN）1～2枚陽性患者可免除ALND，SLNB聯(lián)合AxRT有效替代針對SLN 1～2枚陽性患者的ALND，有效的全身治療聯(lián)合放療使放療變得更加有效、更為重要。

乳腺癌局部區(qū)域控制新理念

當前，大多數(shù)乳腺癌患者均接受多種手段的治療，一種治療手段療效的提高可明顯降低其他手段的絕對獲益。乳腺癌局部區(qū)域控制新理念提示我們，分子分型時代乳腺癌局部區(qū)域控制應該綜合考慮乳腺腫瘤遠處轉移風險、全身治療的療效與不良反應以及局部區(qū)域治療（手術/放療）的療效與不良反應。

乳腺癌局部處理進展

乳腺癌保乳療效大數(shù)據(jù)分析

上個世紀完成的多項隨機臨床試驗的長期隨訪結果證實，臨床早期乳腺癌保乳治療與乳房切除術具有相同的生存率，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）據(jù)此推薦乳腺癌保乳治療為臨床Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌的首選治療方案。30年后的今天，隨著我們對乳腺癌分子生物學更為深入的理解、更加高效的全身治療手段的不斷出現(xiàn)和乳腺癌放療技術的顯著改進，乳腺癌的保乳治療仍然與乳房切除術等效嗎？

2015年圣安東尼奧乳腺癌會議及此前美國報道的乳腺癌保乳療效回顧性大數(shù)據(jù)分析顯示，盡管存在著回顧性隊列研究的共性缺點以及相關資料的有限性等問題，但這些現(xiàn)代研究仍然提示我們，在分子分型時代，高效全身治療支持下的乳腺癌保乳治療，即使其療效不優(yōu)于乳房切除術，也應與其等效；此外，乳腺癌保乳治療還可使腋窩低腫瘤負荷患者避免ALND及其相關并發(fā)癥。

乳腺癌保乳手術切緣評價

乳腺癌保乳手術切緣評價對有效減少同側乳房復發(fā)至關重要，美國外科腫瘤學會（SSO）、美國放射腫瘤學會（ASTRO）共同制定了乳腺癌保乳治療切緣評價指南，并被美國臨床腫瘤學會（ASCO）接受。在多學科綜合治療時代，該指南采用“切緣無腫瘤累及”作為浸潤性乳腺癌的安全手術切緣標準；增加切緣陰性距離并不能顯著降低同側乳房復發(fā)風險，為此進行的努力并不可取。該指南的發(fā)布有望降低接受保乳手術患者的再次手術率，避免相應的治療費用增加和全身治療延遲，并可改善保乳手術的美容效果。2015年St. Gallen專家共識全面接受“切緣無腫瘤累及”作為浸潤性乳腺癌的安全手術切緣標準，同意陰性切緣距離不依賴于乳腺癌的生物學特征：年齡＜40歲，浸潤性小葉癌類型，廣泛導管內癌成分（EIC）不需要更大的陰性切緣距離。針對SSO、ASTRO、ASCO指南中未涉及的新輔助化療（NAC）后及單純導管內癌（DCIS）治療，共識專家仍堅持保乳手術不需要更大的陰性切緣距離。

在臨床實踐中我們應充分認識到切緣評估過程存在高度的變化性；陰性切緣并不能保證乳房中無腫瘤殘存，而是可被全身治療和全乳放療有效控制。此外，該指南并不認為切緣無腫瘤累及一概不需要再次擴切，存在大量殘留腫瘤負荷的風險較高時應進行個體化分析，比如大量腫瘤臨近切緣及非連續(xù)生長的組織學類型（浸潤性小葉癌、EIC）。術中超聲引導保乳手術可以在降低切緣陽性率的同時減少正常組織的切除，獲得更好的保乳美容效果；腔周環(huán)切法同樣也可以顯著降低切緣陽性率及再次手術率。

乳腺癌保乳手術適應證

腫瘤整形外科技術與傳統(tǒng)乳腺癌外科技術的不斷融合顯著改善了切除范圍較大患者的保乳美容效果及生活質量，患者滿意度更高，腫瘤切緣的陽性率也更低。在腫瘤學安全性方面，短期隨訪數(shù)據(jù)顯示，保乳整形組的乳腺癌局部區(qū)域復發(fā)率及再次手術率低于傳統(tǒng)保乳手術組，但其遠期安全性仍需要更長時間的隨訪。因此，保乳整形技術的出現(xiàn)在一定程度上拓寬了保乳手術的適應證，有望進一步降低全乳切除的比例，也會在一定程度上減少全乳切除術后乳房重建的手術數(shù)量。

乳腺原發(fā)腫瘤大小與位置已不再是保乳手術的絕對禁忌因素。盡管多灶性和多中心性乳腺癌可能具有不同的生物學特性和不良預后，但在確保切緣陰性及全乳放療的前提下，2015年St. Gallen專家共識仍認可其保乳手術的可行性。

乳腺癌區(qū)域處理進展

腋窩低腫瘤負荷患者的腋窩處理

乳腺癌SLNB是針對臨床cN0患者準確的腋窩微創(chuàng)分期技術，可以準確確定ALN狀況。多項隨機臨床試驗證實，對于所有SLN陰性、部分SLN陽性患者，SLNB可以安全地替代ALND，顯著降低術后并發(fā)癥，明顯改善患者的生活質量。

2011版以前的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南建議對SLN陽性乳腺癌患者施行ALND，2012版之后的NCCN指南、2014年ASCO SLNB指南更新及2013年和2015年St. Gallen專家共識均推薦對SLN 1~2枚轉移的特定乳腺癌患者可以不給予ALND，主要是為了避免或減少患側上肢淋巴水腫的發(fā)生。上述重大改變是基于ACOSOG Z0011和AMAROS兩項隨機試驗結果。

在新的全身輔助治療理念和局部區(qū)域控制理念背景下，通過SLNB初步了解cN0患者的腋窩分期后，可結合乳腺原發(fā)腫瘤大小和分子分型指導全身輔助治療選擇。ACOSOG Z0011和AMAROS試驗顯著改變了腋窩腫瘤負荷較低患者腋窩處理的臨床實踐：SLN轉移數(shù)量為1~2枚時，接受保乳治療的患者可以避免ALND及AxRT；對于接受乳房切除術的患者，腋窩放療是ALND可以接受的優(yōu)選替代療法。這些治療方案使更多患者在保證治療效果的前提下，獲得更好的生活質量。對于臨床ALN陽性患者或者SLN轉移超過2枚的患者，無論其接受保乳手術還是乳房切除手術，均應行ALND。

內乳區(qū)SLNB

作為僅次于ALN的重要轉移途徑，乳腺癌內乳區(qū)淋巴結（IMLN）的轉移狀況是確定乳腺癌分期和輔助治療方案的重要依據(jù)，IMLN轉移在ALN陽性和陰性患者中均有獨立的預后意義。因此，僅僅依賴ALN分期指導輔助治療方案的選擇是不充分的，聯(lián)合ALN和IMLN分期可以為乳腺癌的臨床及病理分期、預后評估及術后放化療方案的確定提供更可靠的依據(jù)。

上個世紀50年代乳腺癌擴大根治術的出現(xiàn)，使IMLN清掃術成為乳腺癌外科治療的重要組成部分，但長期隨訪結果表明，擴大根治術在增加損傷的同時并未明顯提高患者生存率，這是因為該治療手段無有效全身輔助治療的支持。在分子分型指導下的不斷優(yōu)化的全身治療背景下，針對包括內乳區(qū)在內的區(qū)域淋巴結放療的前瞻性隨機臨床試驗（EORTC 22922、EORTC 10925、MA 20）及前瞻性隊列研究（DBCG-IMN）結果在2015年被集中報道，極大影響了2016年NCCN指南（第1版）對區(qū)域淋巴結放療的推薦：ILMN照射由2015年的2B類推薦升級為2016年的1類推薦（ALN≥4枚陽性）或2A類推薦（ALN 1~3枚陽性）。但既往乳腺癌擴大根治術的數(shù)據(jù)顯示，ALN陽性數(shù)目為0、1～3、4～6和≥7枚時，IMLN轉移率分別為4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，因此，2016版NCCN指南將可能使相當一部分乳腺癌患者接受過度的內乳區(qū)照射及其并發(fā)癥。目前臨床實踐中急需一種準確的IMLN微創(chuàng)分期技術，以避免乳腺癌臨床分期的不準確以及治療不足或過度的情況。

隨著SLNB技術的發(fā)展，內乳區(qū)前哨淋巴結活檢（IM-SLNB）可望成為評估IMLN狀況的微創(chuàng)診斷技術，為乳腺癌患者提供更為準確的個體化治療策略，但在既往的臨床試驗中，應用傳統(tǒng)注射技術所達到的內乳區(qū)顯像率很低（平均值13%，0~37%），成為限制IM-SLNB廣泛開展的瓶頸。我們團隊2015年的系列報道顯示，在超聲引導下將核素示蹤劑注入乳暈周邊區(qū)6點和12點位的乳腺腺體層內，同時通過增加注射體積提高局部張力，可獲得較高的內乳區(qū)顯像率（71%），為IM-SLNB的深入研究和臨床應用奠定了基礎；該新型示蹤技術也在男性乳腺癌患者、新輔助化療后乳腺癌患者、臨床ALN陽性乳腺癌患者以及初步的驗證研究中獲得了成功。在此基礎上，該研究團隊提出“IM-SLNB：微創(chuàng)分期技術與個體化內乳區(qū)放療”的新理念，有望使乳腺癌患者獲得更為個體化的內乳區(qū)診療策略。

新輔助化療后局部區(qū)域處理

近年來，乳腺癌NAC適應證由臨床分期轉向分子分型聯(lián)合臨床分期，病理學完全緩解（pCR）標準被確定并成為遠期生存的替代指標，美國食品與藥物管理局（FDA）也認可通過NAC平臺快速審批新藥，此外，NAC后降期保乳手術獲得成功，降期保腋窩及放療臨床試驗得到開展，這些進步使乳腺癌NAC、新輔助靶向治療及新輔助內分泌治療受到越來越多的關注，基因時代乳腺癌新輔助治療臨床試驗的設計也在更高層面受到更多挑戰(zhàn)，但其?。颖玖浚⒖欤ńK點替代指標）、準（針對具體亞型）、靈（轉化研究）等特點使其前景更值得期待，新輔助治療轉化研究應納入到新輔助治療臨床試驗中。以NAC為代表的新輔助治療已經(jīng)并將繼續(xù)顯著影響乳腺癌的臨床實踐，新的標準不斷出現(xiàn)，我們當前面臨的挑戰(zhàn)亦將成為今后研究的熱點。

NAC后乳腺原發(fā)腫瘤處理

NAC的主要臨床目的為降期保乳，可以增加保乳手術率、改善保乳美容效果。與初始即適合接受保乳手術者相比，NAC降期后保乳患者具有較高（但臨床可接受）的同側乳房復發(fā)率；但綜合分析顯示，NAC降期保乳治療后同側乳房復發(fā)的主要原因是接受NAC降期患者的初始原發(fā)腫瘤較大，而非NAC后降期保乳手術本身。據(jù)此，2015年St. Gallen專家共識認為NAC后保乳手術范圍應依據(jù)降期后腫瘤范圍、而非初始腫瘤大小，保乳手術亦不需要更大的陰性切緣距離。

即使新方案和新型靶向藥物的出現(xiàn)使pCR率不斷提高，但仍然缺乏可靠的方法來評估化療殘留病灶范圍，這一點阻礙了NAC后保乳手術率的進一步提高?？墒中g乳腺癌患者NAC對乳腺外科和放療科醫(yī)生帶來新的挑戰(zhàn)，至今只有較少的隨機臨床試驗驗證局部治療效果。NAC后保乳手術應關注和做好3個節(jié)點的評估：NAC前腫瘤范圍、NAC療效（殘留腫瘤范圍及腫瘤退縮模式）和術中切緣評價。保乳手術必須保證切緣陰性；即使是對達到pCR的保乳患者，也必須進行全乳放療。

NAC后區(qū)域淋巴結處理

乳腺癌NAC可使1/3的患者由ALN陽性降期為cN0，如何將SLNB的臨床獲益外推至這部分腋窩降期患者，是個體化和精準化治療在乳腺癌腋窩處理的進一步探索，具有光明的前景。

2015年St. Gallen乳腺癌會議對乳腺癌NAC降期后的乳腺局部（保乳手術）和區(qū)域處理（SLNB及放療）給予了充分關注?？傮w來看，對于cN0患者，NAC前后進行SLNB都是可行的，具有相似的成功率和準確性；NAC后進行SLNB更受推崇，患者可以更多地接受NAC的腋窩降期獲益，避免ALND及其并發(fā)癥。

盡管聯(lián)合采用雙示蹤劑、檢出3枚及以上SLN、新輔助治療前腋窩陽性淋巴結標記、術前腋窩超聲評估等技術可以有效地使假陰性率降低至10%以下，但對于臨床ALN陽性患者，NAC臨床腋窩降期后行SLNB的總體假陰性率仍難以滿足臨床要求。此外，NAC后殘留陽性淋巴結的生物學特性與未接受NAC患者不同，其對化療耐受、對放療耐受的可能性也較大，可能具有更高的復發(fā)風險。更為重要的是，目前尚缺乏NAC后對SLN陰性患者以SLNB替代ALND的隨機試驗結果。因此，對該部分患者行SLNB的臨床研究應該受到鼓勵和支持，但對以其替代ALND的臨床實踐應該慎重。

（來源：《臨床腫瘤學論壇》雜志12月刊，《中國醫(yī)學論壇報》編輯：劉金）