中性粒細(xì)胞減少患者的嚴(yán)重感染（1）

王學(xué)東的圖書館 2016-01-01

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中性粒細(xì)胞減少患者的嚴(yán)重感染（1）

重癥行者翻譯組子木譯

綜述的目的：在中性粒細(xì)胞減少的患者中，嚴(yán)重感染會快速進(jìn)展至感染性休克和多臟器衰竭，其死亡率高。本文中我們探討目前的實(shí)踐、新興的趨勢以及爭議，包括預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性抗微生物制劑的治療，以及細(xì)胞和免疫治療方面的進(jìn)展。

近期的研究成果：中性粒細(xì)胞減少不再是入住ICU血液病患者的一個預(yù)測預(yù)后不良的因素。中性粒細(xì)胞減少的患者中，嚴(yán)重感染通常是多重微生物混合感染，其病原菌耐藥依然是一個挑戰(zhàn)。侵襲性真菌的感染仍然預(yù)示著不良的預(yù)后。對于侵襲性真菌感染（IFI）患者，在可獲得的診治模式方面已經(jīng)有了快速的進(jìn)步。生長因子、多價(jià)免疫球蛋白以及細(xì)胞治療的應(yīng)用，對于某些患者似乎有重要價(jià)值。在這部分患者中，廢棄無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，而改為應(yīng)用高流量經(jīng)鼻吸氧是一種新穎的呼吸支持策略，這種策略還需要進(jìn)一步評估。

總結(jié)：對于中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重感染患者，為了幫助臨床床旁處理，在降低病死率和病殘率方面，目前在抗微生物、細(xì)胞及免疫治療、以及診斷的進(jìn)展方面意義是重大的。

前言

中性粒細(xì)胞減少定義為中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)小于1.5*10^9/l。中性粒細(xì)胞減少嚴(yán)重感染的患者，因?yàn)閲?yán)重膿毒血癥、感染性休克、以及多器官衰竭更多地需要收入ICU治療，相關(guān)的病死率和病殘率高。大約半數(shù)有發(fā)熱且中性粒細(xì)胞減少的患者合并嚴(yán)重感染和感染性休克，需要入住ICU，其病死率在35%-50%。本綜述探討目前的實(shí)踐，興起的趨勢以及爭議，包括預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性抗生素的治療，以及就新穎的細(xì)胞和免疫治療的作用加以小結(jié)。

對于預(yù)后，中心粒細(xì)胞減少有多重要？

1981年，多中心隊(duì)列研究提示，合并嚴(yán)重感染或者感染性休克的ICU患者，存在中心粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)比為1.7。一些研究顯示，在惡性血液病或者血液病干細(xì)胞移植的重癥患者，中性粒細(xì)胞減少本身與其預(yù)后差不存在一致的相關(guān)性。在這些患者中，與有創(chuàng)機(jī)械通氣、骨髓抑制條件下、器官衰竭、以及急性腎臟損傷相比，中性粒細(xì)胞減少似乎不是影響生存的重要預(yù)測因子。

對于發(fā)熱且中性粒細(xì)胞減少的患者，國際指南采納危險(xiǎn)分層的策略：即就具體的患者，主要根據(jù)癌癥或者是血液干細(xì)胞移植術(shù)后進(jìn)行分組。在此基礎(chǔ)上，加上運(yùn)用ICU處理方面的進(jìn)展，通過早期識別和治療中性粒細(xì)胞減少膿毒血癥患者，有助于改善存在嚴(yán)重感染且中性粒細(xì)胞減少患者的預(yù)后。

可疑細(xì)菌感染的處理

在入住ICU的中性粒細(xì)胞減少的患者中，嚴(yán)重細(xì)菌感染仍然是嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒血癥性休克的主要病因。感染源的控制經(jīng)常充滿了挑戰(zhàn)，因?yàn)榘l(fā)熱可能是僅有的初始癥狀，炎癥介質(zhì)細(xì)胞缺限，通常炎癥特征不典型。多種微生物合并感染常見，而大約三分之一的病例僅僅培養(yǎng)出一種病原菌。革蘭氏陽性菌占據(jù)著主導(dǎo)地位，同時(shí)伴隨著致命性革蘭氏陰性菌發(fā)生率呈增加趨勢。多重耐藥病原的發(fā)生率也在增加：假單胞菌屬、埃希氏菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌屬、鮑曼不動菌屬、耐萬古霉素腸球菌屬、耐利奈唑胺腸球菌屬、MRSA、耐甲硝唑梭狀芽孢桿菌屬、超廣譜的內(nèi)酰胺酶類、碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、新德里金屬β內(nèi)酰胺酶-1菌屬；這可能是因?yàn)樵煌菲餍档亩ㄖ埠透腥荆Ｒ?guī)氟喹諾酮抗菌預(yù)防性應(yīng)用，以及經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素的使用。在血液病惡性腫瘤患者，多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌感染患者病死率增加，其OR值3.8，95%的可信區(qū)間 1.2-1.8。然而，有趣的是，從血液病干細(xì)胞移植受體中分離出來的一些MDR定植菌，對活率似乎無影響，至少近期單中心的來自德國的隊(duì)列研究結(jié)果是這樣。

經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療

國際指南推薦，對于發(fā)熱且中性粒細(xì)胞減少的患者，可經(jīng)驗(yàn)性給予抗假單胞β內(nèi)酰胺類藥物（如，哌拉西林他唑巴坦），或者碳青霉烯類藥物（如，美羅培南，特別是懷疑為超廣譜β內(nèi)酰胺酶類微生物感染時(shí)）。頭孢吡肟也是一個合理的選擇，盡管在有一些研究中應(yīng)用頭孢吡肟其生存更差。通常不必覆蓋厭氧菌，除非懷疑是難辨梭狀芽孢桿菌或者肛周的感染。經(jīng)驗(yàn)性的雙重抗生素制劑通常被應(yīng)用，盡管無強(qiáng)證據(jù)支持。對于嚴(yán)重膿毒血癥或者懷疑抗生素耐藥的患者，推薦加用氨基糖甙類抗生素；對于懷疑有導(dǎo)管相關(guān)性感染、皮膚/軟組織感染，伴有肺炎的患者，推薦加用糖肽類抗生素。對于懷疑碳青霉烯耐藥的腸桿菌屬和新德里金屬-β內(nèi)酰胺酶-1的細(xì)菌感染來說，多粘菌素或者替加環(huán)素可能是有用的。對于懷疑耐萬古霉素的腸球菌來說，利奈唑胺，達(dá)托霉素，或者替加環(huán)素是有用的，盡管常規(guī)應(yīng)用利奈唑胺未顯示出生存率的改善。考慮到病人人群和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)流行病學(xué)特點(diǎn)，當(dāng)選擇經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療時(shí)，提倡多學(xué)科參與的策略。膿毒血癥休克患者，無明顯的其它感染源，拔除中心靜脈導(dǎo)管是應(yīng)該考慮的。但是，當(dāng)認(rèn)為不必要時(shí)，拔除導(dǎo)管不必作為一項(xiàng)常規(guī)策略。與之類似，對于長期留置的導(dǎo)管通路，不支持常規(guī)抗生素預(yù)防。肝素封管和抗生素封管可能是有益的，特別是在高?；颊咧?。

血液病干細(xì)胞移植術(shù)后的感染危險(xiǎn)和類型是時(shí)間依賴性的，由具體的因素決定。其因素包括條件致病菌的成份和強(qiáng)度（粘膜炎和器官毒性），供體來源（細(xì)胞類型，人類白細(xì)胞抗原匹配的程度，性別失配，巨細(xì)胞病毒（CMV）失配），疾病類型（中性粒細(xì)胞減少的時(shí)間長短）以及疾病狀態(tài)。據(jù)一項(xiàng)納入1412例患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)道，用甲氧芐啶/磺胺甲惡唑預(yù)防，使得卡氏肺囊蟲肺炎感染率減少了85%（相對危險(xiǎn) RR 0.15，95%的可信區(qū)間0.04-0.62），死亡風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低（RR 0.17，95%可信區(qū)間0.03-0.94）。然而，當(dāng)與安慰劑或者氟喹諾酮相比，總生存率無任何改善。甲氧芐啶/磺胺甲惡唑?qū)τ谝伤频墓蜗x屬、奴卡菌屬、卡氏肺孢子菌、嗜麥芽窄食單胞菌感染，也是有用的，特別是在血液病干細(xì)胞移植術(shù)后的患者。

疑似侵襲性真菌感染（IFI）的處理

對于中性粒細(xì)胞減少的患者，IFI的風(fēng)險(xiǎn)為2%-40%。在歐美國家，分離的真菌中，95%是念珠菌屬和曲霉菌屬。危重癥患者經(jīng)常出現(xiàn)非特異的癥狀或者持續(xù)性發(fā)熱，盡管抗細(xì)菌治療。IFI的風(fēng)險(xiǎn)依賴如下幾個因素：中性粒細(xì)胞減少的程度和間期，潛在的疾病和狀態(tài)，年齡，合并癥，抗真菌預(yù)防，糖皮質(zhì)激素，中心靜脈導(dǎo)管存在，低γ球蛋白血癥，腸外營養(yǎng)，血液透析，多種廣譜抗生素使用，大手術(shù)，以及免疫調(diào)節(jié)劑的暴露。T細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡-1檢查點(diǎn)抑制劑----易普利姆瑪（一種T細(xì)胞膜表面抑制性受體的單克隆抗體）與曲霉菌感染相關(guān)。而且，新近的資料顯示，患者存在IFI易感性遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，該易感性臨床上是重要的。接受有長穿透素3（h2/h2）單倍型（調(diào)整的OR 2.78，P=0.03）或者toll樣受體4單倍型S4（調(diào)整的危險(xiǎn)比 6.16，95%可信區(qū)間1.97-19.26；P=0.002）供體的干細(xì)胞移植患者，侵襲性肺部曲霉(IPA)感染風(fēng)險(xiǎn)特別高，部分因?yàn)橹行粤＜?xì)胞的功能受損。

真菌感染呈增加趨勢，對氟康唑耐藥的白色念珠菌（如克柔念珠菌和光滑念珠菌）也呈增加趨勢，與常規(guī)應(yīng)用氟康唑預(yù)防相關(guān)。在大多數(shù)血液病干細(xì)胞移植中心，曲霉菌屬的發(fā)生率是念珠菌屬2倍。目前指南推薦，僅僅高?；颊呓邮芸拐婢A(yù)防性治療。在中性粒細(xì)胞減少且干細(xì)胞移植患者的隨機(jī)研究中，與三唑類藥物相比，口服泊沙康唑預(yù)防性治療更為有效，盡管報(bào)道有更多的胃腸道副作用。一期的臨床試驗(yàn)顯示，靜脈用泊沙康唑有良好的耐受性。艾沙康唑是一種新注冊的三唑類抗真菌藥物，目前正被試驗(yàn)性用于預(yù)防和治療階段?？傮w上，當(dāng)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少已經(jīng)解決，且血液病干細(xì)胞移植術(shù)后3月，抗真菌的預(yù)防可以中斷，除非免疫抑制劑治療或者出現(xiàn)移植物對宿主疾?。℅vHD）。

經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療

盡管給予抗真菌預(yù)防，干細(xì)胞移植術(shù)后每20例患者中，有1例將發(fā)展為IFI。一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)道，在發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少的患者中，對于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，兩性霉素B脂質(zhì)體優(yōu)于伏立康唑。伏立康唑?qū)τ谇忠u性真菌為首選（尤其是，如果懷疑有土曲霉時(shí)），而對于念珠菌首選棘白菌素（卡泊芬凈，米卡芬凈，或阿尼芬凈）。對于毛霉菌屬、組織胞漿菌屬以及鐮刀菌屬，建議也可給予兩性霉素B脂質(zhì)體。對于嚴(yán)重或者頑固性感染，聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物還有爭議，且花費(fèi)更高，但是隨機(jī)試驗(yàn)中顯示改善生存率。對于局限性病變內(nèi)科治療無反應(yīng)者，外科切除作用有限。有報(bào)道，體外煙曲霉對于三唑類藥物耐藥，但在大多數(shù)病例，臨床不一定耐藥。對于侵襲性曲霉感染，新型的三唑類抗真菌藥物愛沙康唑效果不低于伏立康唑，對于毛霉菌也是有用的（網(wǎng)址：http://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2015/207500Origls0001b1.pdf）盡管治療已取得長足進(jìn)步，中性粒細(xì)胞減少合并侵襲性曲霉感染或者念珠菌患者的病死率仍然很高，非移植病人高達(dá)30-60%，而在干細(xì)胞移植患者，這一比例高達(dá)90%。

IFI的診斷挑戰(zhàn)

對于微生物學(xué)診斷，優(yōu)先選用直接顯微鏡、組織學(xué)、或者培養(yǎng)。但是，感染和定植之間鑒別是一個挑戰(zhàn)。在應(yīng)用免疫抑制劑的患者，曲霉菌抗體存在著假陰性。利用PCR技術(shù)進(jìn)行核酸檢測是可行的，已經(jīng)有超過10年以上的歷程，但是還需要推廣到常規(guī)的臨床實(shí)踐中。對于ICU的高危病人，曲霉菌抗原試驗(yàn)常規(guī)應(yīng)用，特別是在連續(xù)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的患者。半乳甘露聚糖是含呋喃半乳糖殘基的細(xì)胞壁多糖，不僅存在于曲霉菌，而且也存在于青霉菌屬、組織胞漿菌屬，和絲狀子囊菌術(shù)（如，鐮刀菌）。當(dāng)抗原交叉反應(yīng)、嚴(yán)重黏膜炎、胃腸移植物對宿主反應(yīng)，以及某些抗生素（如，阿莫西林克拉維酸、哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯類藥物、頭孢曲松和頭孢吡肟）。然而，對于中性粒細(xì)胞減少患者，以視覺能夠分辨的濃度0.5ng/ml作為截?cái)嘀?，對于超前診斷和檢測是有用的，與血液標(biāo)本相比，支氣管肺泡灌洗標(biāo)本更有價(jià)值。β-D-葡聚糖分析法檢測1,3β-D-葡聚糖，它是大多數(shù)真菌細(xì)胞壁的成份，但是該方法對曲霉菌屬無特異性。在曲霉菌屬、念珠菌屬、以及卡氏肺囊蟲感染，其結(jié)果均可陽性；而在毛霉菌和隱球菌感染，其結(jié)果可陰性。β-D-葡聚糖對于排除侵襲性曲霉菌感染有較高的陰性預(yù)測值。

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中性粒細(xì)胞減少患者的嚴(yán)重感染（1）