侵襲性真菌?。↖FDs）是成人急性白血病治療失敗的重要原因。由于白血病的異質(zhì)性，IFDs 風(fēng)險(xiǎn)也就具有高度的可變性。巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)院 Nucci M 等討論了急性白血病患者發(fā)生 IFDs 新的危險(xiǎn)分層及提出關(guān)于預(yù)防、診斷、治療的動(dòng)態(tài)策略，強(qiáng)調(diào)預(yù)處理及治療后 15 天內(nèi)早期、個(gè)性化的干預(yù)。本文于 2014 年 12 月發(fā)表于 BLOOD 上。

我們基于四項(xiàng)因素確定預(yù)處理期間是否具有 IFDs 的風(fēng)險(xiǎn)：（1）標(biāo)準(zhǔn)治療方案患者耐受程度（耐受、不能耐受、輕度耐受）；（2）白血病耐藥性（達(dá)完全緩解 [CR] 可能性大小）；（3）預(yù)期治療相關(guān)的毒性，如中性粒細(xì)胞減少、口腔黏膜炎、激素誘導(dǎo)的免疫抑制；（4）患者暴露于機(jī)會(huì)性致病真菌環(huán)境中。因此，Marcio Nucci 等根據(jù)以上風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行了 IFDs 分層，分為高危、中危、低危，并提出適用于危險(xiǎn)分層的抗真菌治療策略，包括主要或次要預(yù)防性治療，以及基于診斷基礎(chǔ)上的干預(yù)性或經(jīng)驗(yàn)性治療。

預(yù)防 IFDs 的效果也依賴于良好的功能器官、減少暴露于機(jī)會(huì)性致命真菌機(jī)會(huì)；對(duì)于行為狀態(tài)差及伴不良白血病生物學(xué)特性患者需要應(yīng)用更易耐受的試驗(yàn)性藥物改善免疫低下?tīng)顟B(tài)。新穎的靶向治療，安全性高，可使伴有不良基因患者持續(xù) CR 率更高，給予了減輕這些患者 IFDs 負(fù)荷的最大希望。

簡(jiǎn)介

過(guò)去十年中，由于有效的新型藥物的研發(fā)及支持治療水平的提高，急性白血?。ˋL）包括急性髓系白血?。ˋML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）治療效果已明顯提高。盡管已取得這些方面的進(jìn)展，但因不良白血病遺傳基因驅(qū)使（可理解為達(dá)完全緩解 [CR] 概率低），以及早期治療相關(guān)死亡率（e-TRM，最常見(jiàn)的原因是感染，特別是侵襲性真菌疾病[IFDs]），治療失敗仍然很常見(jiàn)。以上這些因素常作為治療效果差的標(biāo)志。

IFDs 流行病學(xué)改變

回顧 1995 年以后，血液系統(tǒng)中 IFDs 的流行病學(xué)和治療發(fā)生了較大改變。侵襲性念珠菌?。↖C）：IC 是引入氟康唑后 AL 患者最常見(jiàn)的 IFD，氟康唑可減少 IC 的發(fā)生率。氟康唑的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致易感菌株轉(zhuǎn)變?yōu)楦叩挚沽Φ木N，以及增加了侵襲性霉菌感染（IMIs）發(fā)生率，尤其是侵襲性曲霉菌?。↖A）。

三唑類(lèi) - 伏立康唑和泊沙康唑是活動(dòng)性霉菌最新的有效預(yù)防性治療藥物，可減少 IA 發(fā)生率，但這些藥物與非曲霉菌屬感染的 IMIs 有一定的相關(guān)性，特別是毛霉菌病。另外，IMI 流行病學(xué)特點(diǎn)受地理和季節(jié)變動(dòng)影響。AL 患者可經(jīng)不同途徑感染 IMI，已證實(shí)患者真菌感染與水性菌株具有相關(guān)性。

引起 IFD 主要危險(xiǎn)因素

除了 ALL 患者處于強(qiáng)化方案治療期以外，AML 患者中 IFDs 發(fā)病率較高，AML 或 ALL 患者發(fā)生 IFDs 的風(fēng)險(xiǎn)如表 1。盡管初診白血病患者誘導(dǎo)緩解期發(fā)生 IFDs 占很大一部分，但以難治性 / 復(fù)發(fā)性患者挽救性治療 IFDs 發(fā)病率最高。盡管長(zhǎng)期處于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（DON；ANC<100/μL，≥10-14 天）狀態(tài)，但鞏固治療后 IA 發(fā)生率可降低（5.7%），反映 CR 狀態(tài)具有防護(hù)性作用。由于治療相關(guān)免疫抑制的累積和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖，使得 ALL 患者即使誘導(dǎo)緩解期中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，仍有發(fā)生 IFD 的風(fēng)險(xiǎn)

AML 和高危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者因老齡、不良細(xì)胞遺傳學(xué)、確診時(shí)處于粒缺狀態(tài)、持續(xù)治療相關(guān) DON 導(dǎo)致免疫抑制發(fā)生率最高。糖皮質(zhì)激素蓄積作用和 MDS 前驅(qū)期吞噬細(xì)胞功能缺乏也易引起免疫抑制的發(fā)生。

預(yù)處理時(shí)期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：白血病遺傳學(xué)特點(diǎn)可作為中性粒細(xì)胞減少間期延長(zhǎng)和 IFDs 風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志。由于延遲 IFDs 診斷可導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率升高，故早期應(yīng)采取預(yù)防措施，優(yōu)先選擇抗白血病治療。CR 的定義要求 ANC >1000/μL，未緩解狀態(tài)與長(zhǎng)期 DON、嚴(yán)重感染發(fā)生率（包括 IFDs 和 e-TRM）增高有關(guān)。因此，緩解狀態(tài)可算入治療前預(yù)測(cè) DON 的指標(biāo)。

影響 CR、e-TRM 和中毒性死亡預(yù)后的因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)差、基因突變譜、WBC 計(jì)數(shù)異常升高、老齡（65-75 歲之間）、臨床狀態(tài)差。Marcio Nucci 等應(yīng)用了在線 AML 模型 (www.AML-score.org)，預(yù)測(cè)符合強(qiáng)化治療的新診斷 AML 患者（≥60 歲）達(dá) CR 和中毒死亡發(fā)生率。

在一項(xiàng)關(guān)于評(píng)估 285 名急性白血病患者發(fā)生 IA 危險(xiǎn)因素研究中，闡述了 IFDs 風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)果預(yù)處理變量的重要性。伴 IA 的 AL 患者 DON 時(shí)間較無(wú) IA 患者中位時(shí)間延長(zhǎng) 10 天（分別為 31 天、21 天）。臨床診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)高危細(xì)胞遺傳學(xué)類(lèi)型、中性粒細(xì)胞減少癥、前期肺部疾病為獨(dú)立的 IA 預(yù)測(cè)因子。33 名伴細(xì)胞遺傳學(xué)較好患者沒(méi)有一例發(fā)生 IA，而 22 名伴細(xì)胞遺傳學(xué)差的患者中有 11 名（50%）發(fā)生 IA，其中死于 IA 相關(guān)并發(fā)癥的大部分患者為難治性白血病。

緩解狀態(tài)作為評(píng)估 IA 風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后因素發(fā)揮主要作用，而非中性粒細(xì)胞減少癥患者，未達(dá) CR 與老齡作為 AML 誘導(dǎo)緩解期 IA 獨(dú)立危險(xiǎn)因子，另一項(xiàng)關(guān)于進(jìn)展期白血病研究表明 IA 導(dǎo)致的死亡率較中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況更具預(yù)測(cè)性。其它預(yù)處理的危險(xiǎn)因素均在表 1 中列出。

另一個(gè) DON 預(yù)測(cè)因子是治療后第 15 天骨髓中原始細(xì)胞數(shù)量，在一項(xiàng)評(píng)估原始細(xì)胞清除情況對(duì)骨髓影響的研究結(jié)果表明：治療后第 15 天骨髓原始細(xì)胞≤4% 較≥5% 粒缺期縮短（分別為 23 天、33 天），血液系統(tǒng)感染發(fā)生率更低（分別為 13.6%、23.2%），再生障礙性死亡發(fā)生率也降低（分別為 1.8%、6.8%）

如何將危險(xiǎn)因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層和采取動(dòng)態(tài)策略預(yù)防 IFDs

根據(jù)患者狀態(tài)、白血病類(lèi)型和真菌暴露情況，對(duì) IFDs 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，高危組：曾經(jīng)有曲霉菌感染；復(fù)發(fā) / 難治性白血病挽救性治療；初診患者誘導(dǎo)緩解時(shí)伴有以下任何一個(gè)危險(xiǎn)因素：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)處于基線水平，達(dá) CR 可能性低，年齡≥65 歲，嚴(yán)重的肺功能障礙，e-TRM 得分高（表 1）。

對(duì)于高危組患者，考慮到現(xiàn)今 IA 患者早期或氣道定植菌均為曲霉菌菌屬，推薦對(duì)霉菌具有活性作用的三唑類(lèi)（泊沙康唑或伏立康唑）作為主要或次要預(yù)防性治療藥物。一項(xiàng)研究中，接受泊沙康唑治療患者 IFDs（包括 IA）發(fā)生率顯著降低，且較隨機(jī)接受氟康唑（或是伊曲康唑）患者可帶來(lái)生存獲益，故泊沙康唑現(xiàn)今被越來(lái)越多的用于預(yù)防性治療。伊曲康唑由于不穩(wěn)定的生物學(xué)利用度而較少考慮。

預(yù)防治療應(yīng)用具有霉菌活性三唑類(lèi)藥物相關(guān)問(wèn)題，包括藥物毒性、治療依從性、不穩(wěn)定生物學(xué)利用度，除了增加爆發(fā)性 IFDs，大幅降低血清曲霉半乳甘露聚糖指數(shù)（s-GMI；≥0.5 為陽(yáng)性）與 IA 為基礎(chǔ)的治療敏感性?？拱籽∷幬锱c具有霉菌活性三唑類(lèi)藥物之間的交互作用，可選擇最后一次化療藥物輸注結(jié)束 24 小時(shí)后開(kāi)始應(yīng)用抗真菌預(yù)防治療。

低危組：初診年輕患者（≤45 歲）初次誘導(dǎo)緩解或鞏固治療沒(méi)有 IFDs 的危險(xiǎn)因素。這些患者可能從氟康唑預(yù)防治療中獲益，尤其是伴粘膜損傷。不推薦連續(xù)性檢測(cè) s-GMI。

中危組：不符合高危組與低危組標(biāo)準(zhǔn)的患者，診斷驅(qū)動(dòng)搶先抗真菌治療（DD-AFT）最適于中危組患者。在 s-GMI 血清學(xué)發(fā)生改變、臨床、影像學(xué)出現(xiàn)真菌感染特點(diǎn)后，將氟康唑更換為對(duì)霉菌具有活性的藥物。

DD-AFT 在一項(xiàng) 240 名 AL 和異基因造血干細(xì)胞移植患者 RCT 中進(jìn)行了評(píng)估，將這些患者隨機(jī)分配至 DD-AFT 組（n = 118）或經(jīng)驗(yàn)治療組（n = 122）。每周采集兩次血清 s-GMI 和曲霉菌聚合酶鏈反應(yīng)。DD-AFT 組較經(jīng)驗(yàn)治療組減少抗真菌藥物的應(yīng)用（分別為 15%、32%），增加 IA 診斷率（分別為 15%、1%），對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療組進(jìn)行回顧性分析中發(fā)現(xiàn)有 10 名符合 IA 診斷的患者。

治療結(jié)束 15 天后重新動(dòng)態(tài)評(píng)估 IFDs 風(fēng)險(xiǎn)。低危與中危組患者如果出現(xiàn)治療結(jié)束 15 天后骨髓原始細(xì)胞≥5%，可能要重新劃分為高危組。預(yù)防性藥物氟康唑?qū)⒈痪哂忻咕钚运幬锾鎿Q。

其它措施阻止 IFDs：1）通過(guò)減少糖皮質(zhì)激素量改善免疫抑制狀態(tài)，細(xì)胞遺傳學(xué)良好患者應(yīng)用中劑量阿糖胞苷鞏固治療，應(yīng)用患者更易耐受的藥物，如急性早幼粒細(xì)胞白血病應(yīng)用三氧化二砷和全反式維甲酸，費(fèi)城染色體陽(yáng)性 ALL 患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑加糖皮質(zhì)激素等。

中性粒細(xì)胞減少 3-4 天且沒(méi)有恢復(fù)跡象時(shí)，應(yīng)用 G-CSF。干擾素γ、GM-CSF 或兩者聯(lián)合對(duì)非中性粒細(xì)胞缺乏化療患者也可能有益。最后，長(zhǎng)期 DON 需要判斷是否有一種或多種病毒感染，特別是 ALL 患者常見(jiàn)巨細(xì)胞病毒感染。

2）良好的器官功能在防止 IFDs 中發(fā)揮至關(guān)重要，特別是肺功能。

3）減少患者機(jī)會(huì)性致病性真菌的暴露。

如何確保 IFD 早期診斷

骨髓抑制期患者發(fā)生 IFDs 普遍臨床表現(xiàn)，最常見(jiàn)的是不明原因發(fā)熱，其次是伴有或不伴有鼻竇炎的肺炎，皮膚 / 軟組織或播散性感染不太常見(jiàn)。抑制期患者的監(jiān)測(cè)包括病史、體格檢查、每日血象、血清 C 反應(yīng)蛋白（CRP）以及每周三次 s-GMI 檢測(cè)?？股氐挚够颊呒词刮匆?jiàn)病變，也需接受肺部 CT 檢查?；颊哐逭婢鷺?biāo)記物陰性，但具有影像學(xué)證據(jù)提示 IFD，需要接受支氣管肺泡灌洗（BAL），檢測(cè) BAL 液的真菌標(biāo)記物，表 2 顯示了附加 IFD 臨床、實(shí)驗(yàn)室、和影像學(xué)表現(xiàn)。

診斷工具

血源性酵母菌和外來(lái)芽孢形成的曲霉菌感染時(shí)，血培養(yǎng)具有中度的敏感性，但對(duì) IA 沒(méi)有敏感性。直接檢測(cè)累及處病灶組織可以診斷（念珠菌病、毛孢子菌病和珠鐮孢菌素病轉(zhuǎn)移性皮膚損害）。

檢測(cè) s-GMI 和 BAL 對(duì) IA 診斷格外的有用，特別是 AL 患者粒缺期，不同的 s-GMI 與治療效果相對(duì)應(yīng)。1 周內(nèi) s-GMI 正常化預(yù)示著快速而穩(wěn)固的療效，可用于區(qū)分來(lái)自其它感染或 PIRIS 的侵襲性曲霉菌感染。

檢測(cè)循環(huán)血中血清 1,3-β-D 葡聚糖（s-BDG）對(duì)各種 IFDs 診斷均有意義，包括念珠菌病、曲霉菌病、珠鐮孢菌素病等。s-BDG 也可用于 ALL 患者肺孢子蟲(chóng)病的診斷。s-GMI 與 s-BDG 均為陰性時(shí)，除毛霉菌病，其余 IFDs 幾乎均可排除。

肺部 CT 對(duì)診斷 IFD 具有提示意義，暈輪癥提示 IPA 早期階段，更早提示 IPA 的是持續(xù) s-GMI 值升高。中性粒細(xì)胞恢復(fù)后，較大的結(jié)節(jié)（>1 cm）可形成伴或不伴空氣新月征的空洞，反暈征提示毛霉菌病。腹部影像學(xué)可探測(cè)肝臟和脾臟結(jié)節(jié)，提示慢性播散性念珠菌病。

IFDs 治療

最佳抗真菌治療包括選擇最佳的藥物、確保藥物暴露的足量、處理藥物之間的交互作用、監(jiān)測(cè)治療效果的客觀指標(biāo)及足夠治療間期（DOT）。除血源性念珠菌病，計(jì)劃化療時(shí)需次級(jí)抗真菌預(yù)防（表 2）。

選擇最佳的抗真菌藥物：個(gè)性化方案。根據(jù)患者情況、病原體、藥物特性和感染部位（表 2）選擇抗真菌藥物?？拐婢幬镞m應(yīng)癥、劑量及其它治療措施均在表 2 中說(shuō)明。開(kāi)始應(yīng)用 IV 級(jí)治療，當(dāng)癥狀明顯改善后改用口服治療。口服藥物選擇與患者真菌感染等級(jí)相同的抗真菌藥物。

確保足夠的藥物暴露：監(jiān)測(cè)藥物的作用。AL 患者因黏膜炎或腹瀉、飲食差、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑或化療藥物，導(dǎo)致血漿泊沙康唑藥物濃度顯著減低。每日口服泊沙康唑片劑可提高生物利用度。伏立康唑因個(gè)體基因型和藥物相互作用導(dǎo)致血漿濃度不同。

IFD 治療時(shí)間：當(dāng)沒(méi)有測(cè)定 CD4 細(xì)胞時(shí)，通過(guò)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值（ALC）評(píng)定免疫抑制程度，持續(xù) ALC≤1000/Μl，認(rèn)為免疫抑制適中；持續(xù) ALC≤300/μL，考慮抑制作用較嚴(yán)重。觀念上認(rèn)為，IFD 緩解及 ALC≥1000/μL，停止抗真菌治療。

IFD 患者何時(shí)開(kāi)始 / 重新開(kāi)始抗白血病治療？依賴于客觀指標(biāo)，包括發(fā)熱、s-GMI、 s-BDG 和 CRP。影像學(xué)持續(xù)異常并不意味著存在活動(dòng)性感染?；颊叱踉\時(shí) s-GMI、s-BDG 或兩者均為陰性，依靠臨床、影響學(xué)證據(jù)和正常 CRP 值排除 IFD。

如何治療難治性 IFDs？可考慮增強(qiáng)免疫力，同時(shí)也要排除其它原因，包括診斷錯(cuò)誤、混合感染、抗真菌藥物劑量不足、IFDs 殘余效應(yīng)等。

總結(jié)和未來(lái)方向

IFDs 是治療成人 AL 失敗的重要原因。Nucci M 等制定了根據(jù)危險(xiǎn)分層來(lái)進(jìn)行抗真菌治療策略，闡述預(yù)處理時(shí)期和治療后的真菌感染的多變性，著重強(qiáng)調(diào)早期、個(gè)性化的干預(yù)。

新穎的靶向治療可使遺傳細(xì)胞學(xué)差的患者達(dá)持續(xù) CR 更高概率，靶向藥物通過(guò)減少 IFDs 發(fā)生，給予了這些患者最好的希望。