一、引言

盡管目前已有若干關于急性肺栓塞（PE）的診療指南，但許多棘手問題仍很難從中找到答案。為填補指南中這方面的不足，來自英國皇家海萊姆醫(yī)院的Condliffe教授等聯(lián)合該院內(nèi)科和血液病學醫(yī)生，提出了與急慢性PE相關的14個臨床治療難點，并綜合當前證據(jù)、指南和自己的臨床經(jīng)驗，提出了切實可行的治療建議。

該建議涉及的討論范圍包括：次大面積PE、近期中風或手術后PE、心臟驟停患者溶栓藥的劑量選擇與應用、外科或?qū)Ч芙槿胫委?、初始溶栓失敗、妊娠期PE、右心房血栓、植入腔靜脈過濾器的作用、偶發(fā)及亞段PE溶栓劑量的使用、急慢性PE區(qū)分、早期出院和新型口服抗凝劑等多個方面。

8位醫(yī)師整理了一份當前急慢性肺栓塞疾病治療臨床實踐中面臨的14個難點，通過PubMed對各項治療難點進行檢索并初步審查，根據(jù)檢索結果撰寫治療草案，經(jīng)過討論并結合自己的經(jīng)驗最終制定了推薦治療建議。由于患者數(shù)量有限以及報告偏倚等局限性，根據(jù)現(xiàn)有文獻對治療難點得出明確的結論存在困難，所以本文提出的建議主要基于目前的專家共識。相信該文可為臨床醫(yī)生答疑解惑，帶來很大幫助。

二、PE嚴重程度定義

該綜述采用美國心臟協(xié)會（AHA）分型方法對PE的嚴重程度進行定義。大面積PE定義為：急性PE出現(xiàn)持續(xù)性低血壓（收縮壓<90mmHg且持續(xù)時間> 15分鐘），或需要應用正性肌力藥物，或有休克征象。次大面積PE定義為：右心室（RV）功能障礙和/或存在心肌壞死的證據(jù)。無以上征象的患者則定義為PE低風險。

三、臨床難點

1. 次大面積PE

先前發(fā)表在Thorax雜志上的論文引發(fā)了對血壓正常的PE患者全身性溶栓的爭論。臨床試驗表明，溶栓治療可改善血流動力學并加速血凝塊溶解，但其是否降低患者死亡率尚不明確。最近一項大型國家登記注冊中心數(shù)據(jù)研究顯示，溶栓治療可導致血壓正常的急性PE患者死亡率增加。因此，篩選溶栓患者需要考慮其風險分層。

PE嚴重程度評分系統(tǒng)，如PE嚴重程度指數(shù)（PESI），可以明確與患者預后不良相關的臨床特征。歐洲心臟病學會（ESC）指南推薦使用超聲心動圖、CT、B型尿鈉肽、肌鈣蛋白等評估右室功能不全或心肌局部缺血，以幫助風險分層。深靜脈血栓形成（DVT）也被認為與預后差相關。綜合考慮這些因素，基本可確定30天內(nèi)死亡率>20%的高危人群。

2004年一項關于大面積和次大面積PE溶栓治療隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析表明，9.1%的患者溶栓后出現(xiàn)嚴重出血，0.5%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血（ICH）。最近一項關于替奈普酶治療次大面積PE（PEITHO）的大型 RCT表明，其嚴重出血率為2%，顱內(nèi)出血為6.3%（單獨應用肝素時分別為1.5%和0.2%），并且< 75歲的患者出血風險和死亡率均較低。

推薦治療方法：次大面積PE患者不推薦常規(guī)進行溶栓治療，但通過PESI評分對單個或多個預后不良因素以及是否存在增加出血風險的因素進行評估后，可選擇合適的患者進行溶栓治療。

2. 近期手術、顱內(nèi)占位性病變或卒中患者溶栓

2.1 近期術后溶栓

共篩選出25篇相關報道，涉及近期接受較大手術且應用那沙普酶溶栓的患者64例?；颊咝g后1周和2周接受溶栓治療大出血的發(fā)生率分別大于50%和20%。 美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）指南將近期手術（不包括近期腦部或脊椎手術以及外傷）作為溶栓的相對禁忌證，術后2周出血風險顯著降低。

2.2 存在顱內(nèi)占位性病變時溶栓

一項涉及12例顱內(nèi)腫瘤并接受溶栓治療患者的研究中，只有1例患者（8.3%）出現(xiàn)ICH。Guillan等報道了5例卒中患者接受全身性溶栓治療后，均無出血并發(fā)癥。腦出血的風險取決于腫瘤的類型和部位，臨床病理學研究表明，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤自發(fā)性顱內(nèi)出血的風險為50%，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤為29.2%，腦膜瘤為2.8%。

2.3 近期局部缺血性卒中

根據(jù)ACCP和ESC指南，局部缺血性卒中后3或6個月內(nèi)是溶栓治療的禁忌癥。但一項研究對卒中后3個月內(nèi)發(fā)生PE的患者進行溶栓治療，發(fā)現(xiàn)患者ICH的發(fā)生率并未增加。

推薦治療方法：患者術后1周內(nèi)出現(xiàn)大面積PE，推薦應用機械方法處理。術后1-2周內(nèi)溶栓的風險可能取決于手術性質(zhì)。近期局部缺血性卒中不是溶栓治療的絕對禁忌癥，但目前尚沒有數(shù)據(jù)量化的卒中后溶栓治療時間表。特定的顱內(nèi)占位性病變，如腦膜瘤，也不影響溶栓治療的決策。

3. 急性腦梗塞

由于反常栓子通過未閉卵圓孔（PFO）導致同時出現(xiàn)卒中和PE者很罕見，而急性PE患者隨后出現(xiàn)卒中則更常見（1%-10%）。PE是卒中后2-4周最常見的死因。不應用抗凝劑，大出血也可轉(zhuǎn)變?yōu)榈惋L險的點狀出血。而卒中后早期低、中劑量的肝素應用與出血轉(zhuǎn)變相關。

卒中指南建議推遲抗凝治療，對于房顫合并局部缺血性卒中的患者應在2周后進行抗凝，而對于合并PE的患者其抗凝治療意見并不統(tǒng)一。英國卒中指南推薦近端DVT或PE時應予以抗凝，而AHA指南不推薦中至重度卒中患者進行初始抗凝治療。

推薦治療方法：應評估患者的風險獲益比。但常規(guī)做法是對所有的腦梗塞和PE患者進行抗凝治療。PE患者伴有原發(fā)性出血性卒中或近期顯著出血轉(zhuǎn)化時，可考慮下腔靜脈（IVC）濾網(wǎng)植入和推遲抗凝。

4. 使用低分子量肝素時溶栓劑和劑量的選擇

涉及尿激酶、鏈激酶和重組組織型纖維蛋白酶原激活劑（阿替普酶、瑞替普酶、去氨普酶和替奈普酶）等。阿替普酶是PE應用最廣泛的溶栓劑，患者體重≥65kg，推薦劑量為1-2min內(nèi)給予負荷量10mg，隨后2h內(nèi)給予90mg?；颊唧w重<65kg，總劑量為1.5mg/kg（如體重60kg的患者，應先給予負荷劑量10mg，隨后2h內(nèi)給予80mg。

已接受肝素治療的患者，阿替普酶治療前應停用肝素，檢查活化部分凝血活酶時間（APTT）。阿替普酶治療后2小時，當APTT比率<2×正常值上限時重新應用肝素。若溶栓的臨床反應良好，溶栓治療24小時后改用低分子量肝素（LMWH）。

如上所述，如果溶栓前應用低分子量肝素，每日一次和每日兩次給藥分別推遲至最后一次注射LMWH后18小時和8-10小時再開始溶栓。兩項半量阿替普酶治療次大面積PE的RCT研究表明，與單用抗凝劑相比，溶栓療效較好且未增加出血風險，其與標準劑量抗凝治療療效相似，但出血風險降低。

推薦治療方法：如果PE患者有溶栓治療的適應癥，阿替普酶10mg靜注后，繼以90mg于2小時內(nèi)給予（最多不超過1.5mg/kg）維持。如果有溶栓指征，但出血風險高，則考慮使用半量方案。

5. 有心跳驟?；蛐奶E停前表現(xiàn)但無確切PE放射學證據(jù)

臨床懷疑PE急性惡化、不適合行CT肺動脈造影（CTPA）的患者，超聲心動圖檢查表明急性右心超負荷，提示可能為急性PE。溶栓治療可改善曾患心臟病且確診或懷疑為PE患者的自主循環(huán)和存活率。

英國胸科協(xié)會指南推薦，對心跳驟?；蛴行奶E停前表現(xiàn)的患者應用50mg阿替普酶。有癥狀的患者循環(huán)恢復后也可行緊急肺動脈栓子切除術。心跳驟停原因不明的患者心肺復蘇時禁止溶栓治療。大型RCT表明，原因不明的院外心臟驟?；颊呷芩ㄖ委熍c死亡率下降無關。

推薦治療方法：確診或懷疑PE的患者，出現(xiàn)心跳驟?；蛐奶E停前癥狀時應予以溶栓治療。

6. 溶栓禁忌者的手術和非手術治療

重癥PE合并持續(xù)血流動力學障礙的患者，若存在溶栓治療禁忌癥，應考慮通過開放手術或?qū)Ч転榛A的方法進行取栓。老年病例外科手術取栓死亡率>20%，但也有一項包括47例患者的研究報道其術中死亡率為6%。

導管介入療法包括導管機械破碎、超聲波或加壓注射。血栓切除或應用其他技術后可通過負壓吸引抽出血栓碎片，近期一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)其成功率為87%。

局部血栓內(nèi)溶栓占67%，臨床成功率高，推測原因可能是血栓破碎后其與溶栓劑接觸的表面積增加。導管介入治療的主要并發(fā)癥包括肺動脈破裂和大咯血，發(fā)生率為2.4%，而栓子碎片導致的血流動力學惡化則無法預測。

雖然薈萃分析表明嚴重出血的發(fā)生率很低（594例患者中有18例非顱內(nèi)出血需要輸血，1例顱內(nèi)出血），但存在全身性溶栓禁忌癥的發(fā)生血栓內(nèi)溶栓出血的風險仍不明確。

對溶栓、手術取栓和導管為基礎的干預措施初始治療大面積PE進行比較的數(shù)據(jù)很少。目前指南限制外科栓子切除，只允許在溶栓失敗或存在溶栓禁忌癥時應用。將外科栓子切除術擴大到大面積PE的初始治療已經(jīng)越來越得到重視，但仍需要隨機臨床試驗數(shù)據(jù)加以證實。

推薦治療方法：對比存在明顯全身性溶栓禁忌癥的大面積PE患者初始治療方法的數(shù)據(jù)比較匱乏，需依賴于心胸外科和導管介入治療。

7. 初始治療無應答的急性PE

如果急性PE患者對初始抗凝治療無應答，且循環(huán)不穩(wěn)定和/或呼吸衰竭日益惡化，則應考慮溶栓。次大面積PE的MAPPET3研究中，以肝素作為初始治療的患者中有23%延遲溶栓，與早期接受溶栓治療患者相比死亡率并無差異。

雖然早期溶栓組織再灌注較好，治療14天后癥狀得到改善。但不能改善溶栓后可能出現(xiàn)的持續(xù)性血栓和并發(fā)癥（如肺梗塞、感染或慢性血凝塊），因此可能需要額外的影像學檢查重新評估。存在持續(xù)性血凝塊時，可以考慮重復溶栓或機械療法。

初始溶栓治療失敗的單中心回顧性研究表明，接受取栓術的死亡率為7%，而重復溶栓治療的死亡率為38%。肺梗塞治療方法包括機械通氣支持、抗感染治療和給予正性肌力藥物。若懷疑存在潛在的慢性血栓栓塞，應考慮肺血管擴張劑治療和肺動脈內(nèi)膜切除術。

肺血管擴張劑在單純急性PE中的作用已得到了評估。急性PE患者吸入一氧化氮可改善氣體交換；有限的數(shù)據(jù)表明伊洛前列素霧化吸入可使患者獲益，然而小型 RCT未能證實靜脈注射依索前列醇（前列環(huán)素）可使患者獲益；動物模型和人類急性PE應用西地那非（萬艾可）有效的報道也很少。

推薦治療方法：單獨抗凝治療患者心血管功能不穩(wěn)定和/或呼吸衰竭日益惡化時應考慮溶栓治療。如果溶栓治療后無改善，應重新評估殘留血凝塊或PE并發(fā)癥。急性肺栓塞持續(xù)阻塞時手術取栓優(yōu)于重新溶栓。

8. 孕婦合并重癥PE

已證實非大面積PE患者使用低分子肝素治療是安全的，同時可有效預防PE復發(fā)，且該藥不會通過胎盤屏障。孕早期（妊娠前三個月）華法林可導致胎兒畸形，任何時期應用該藥多與胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常有關，英國產(chǎn)科指南建議妊娠時禁止使用該藥。如果預產(chǎn)期前一個月發(fā)生PE，應插入可取出式下腔靜脈濾器。

根據(jù)最近一篇綜述報道，189例妊娠合并靜脈血栓栓塞（VTE）的患者接受溶栓治療后，嚴重出血的發(fā)生率為2.6%，無孕產(chǎn)婦死亡，圍產(chǎn)期溶栓相關性出血風險更大，有報道通過機械破碎、低劑量導管溶栓和手術血栓切除等方法進行治療，但主要取決于局部情況。

推薦治療方法：低分子肝素抗凝劑治療是孕婦合并PE的首選。孕期大面積PE應全身性溶栓，但如果出血風險較高（如圍產(chǎn)期），推薦手術或機械療法，方法選擇主要取決于局部情況。

9. 急性PE合并右心房血栓

急性PE患者右心房血栓發(fā)生率為4%-8%。主要包括兩種類型：A型早期死亡率較高，血栓長而薄，蠕蟲狀移動，與臨床重癥PE相關，心輸出量低，肺動脈壓高，嚴重三尖瓣關閉不全，血凝塊從外周靜脈緩慢的轉(zhuǎn)移至肺血管。B型由靜止的非特異性血栓組成，60%的病例與PE無關，且早期死亡率低。

另有一小部分為C型，血栓是中間產(chǎn)物，其特點包括可移動、非蠕蟲狀、有阻塞右心房或心室血流的潛在風險。CTPA確診A型血栓非常有效，敏感性為100%，但無右心室擴張的患者由于不完全對比灌注可能會存在假陽性。右心房血栓的最佳治療方案目前仍不清楚。一項包括42例肝素、溶栓或手術取栓治療患者的研究顯示其2周死亡率為20%-25%。

系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，溶栓（11%）和抗凝（29%）治療死亡率相比手術（24%）治療死亡率較低。一項研究中那沙普酶治療的16例患者24 h內(nèi)右心房血栓均消失，30天存活率達到100%。少數(shù)患者血栓可能通過未閉的卵圓孔導致額外的全身性栓塞風險。

此類患者的死亡率（14%）相似，但卒中患者抗凝（非手術取栓）治療后死亡率較高?；颊呷芩ㄖ委熀箅m然其血流動力學改善明顯，但死亡率（36%）也更高。因此，AHA指南推薦手術取栓作為本組患者的最佳治療方法。

推薦治療方法：A型血栓建議溶栓治療，B型血栓予以單獨抗凝治療。血栓通過卵圓孔者建議手術取栓，如果不可行，則推薦單獨抗凝治療，但重癥PE需要考慮溶栓。C型血栓建議手術取栓，如果血栓非常大且與右心房或心室流出道梗阻相關時，應予取出。

10. 急性PE和IVC濾器植入

如果急性PE患者存在抗凝禁忌癥或1月內(nèi)需要暫?？鼓委?，應植入可取出式IVC濾器。一項關于400例近端DVT患者接受抗凝治療的隨機對照試驗表明，植入 IVC濾器可減少后續(xù)PE的發(fā)生率，但對死亡率沒有影響。ACCP指南推薦，接受抗凝治療的PE患者應取消IVC植入，盡管低血壓患者的風險和獲益尚不明確。

回顧性分析國際協(xié)作PE注冊數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，雖然植入IVC濾器和接受溶栓治療的患者只有10%和1/3，但IVC植入與大面積PE患者90天死亡率降低相關。一項針對DVT相關PE患者的大型RCT顯示，可取出式IVC濾器植入（PREPIC-2）對患者PE復發(fā)、并發(fā)癥或死亡率沒有影響。

推薦治療方法：一般急性PE限制使用IVC濾器，只在少數(shù)存在抗凝禁忌癥的患者中使用。目前證據(jù)不支持次大面積PE和近端DVT患者常規(guī)放置下腔靜脈濾器。如果允許，可使用可取出式濾器，且最好在推薦時間內(nèi)取出。

11. 急、慢性PE區(qū)別

顯著的近端慢性血栓栓塞患者誤用那沙普酶的現(xiàn)象并不罕見。以下幾個因素提示可能為慢性肺栓塞：癥狀持續(xù)時間長、靜脈血栓栓塞史、存在肺動脈高壓、無全身性低血壓及心動過速或狹窄引起的雙側(cè)雜音（最好在屏住呼吸時聽診）。

急性PE心電圖改變?yōu)閂1導聯(lián)R波占主導且無心動過速。超聲心動圖改變包括肺動脈收縮壓>60mmHg（右心室不能快速出現(xiàn)更高的壓力），表明右室后負荷長期增加；McConnell征（右室游離壁運動減弱而心尖部運動正常）；“60/60”征（超聲心動圖顯示肺血流加速時間低于60ms和三尖瓣壓力梯度為30-60mmHg）。

急性和慢性血栓栓塞性疾病均可出現(xiàn)RV-LV比例增加，但RV肥大和存在大支氣管動脈均提示為慢性PE。肺動脈附壁血栓鈣化與血管壁形成鈍角、完全狹窄或部分狹窄、有機化血栓“網(wǎng)格”出現(xiàn)反向血流的血管再通跡象，均提示為慢性PE。肺實質(zhì)外周楔形梗塞多見于急性PE，但馬賽克樣灌注與低衰減區(qū)肺動脈縮小提示為慢性PE。

推薦治療方法：有慢性疾病史、收縮期肺動脈壓顯著升高、RV和支氣管動脈肥厚、血栓鈣化、網(wǎng)格狀和馬賽克樣灌注應高度懷疑為慢性肺栓塞。

12. 早期出院

臨床嚴重程度評分系統(tǒng)可明確并發(fā)癥發(fā)生風險較低的患者，這部分急性PE患者可能不需要住院治療。PESI目前是應用最廣泛且有效的評分系統(tǒng)，前瞻性隨機對照研究顯示 其可適用于40%的患者。門診治療的PE患者開始口服抗凝劑時通常需要給予低分子肝素，但Xa因子抑制劑對于門診治療更為方便。

患者早期安全出院依賴于多學科綜合治療，包括快速成像、準確評估、適當支持治療以及出院病人的隨訪。憂慮或持續(xù)疼痛時，極低危或低?；颊咭部砂才抛≡?。初步評估認為不適合出院的患者，就診48小時后重新進行PESI評分后仍可能適合門診抗凝。

推薦治療方法：患者PESI評分極低或低時可建議早日出院門診抗凝，但需要強大的多學科綜合治療支持和密切隨訪。

13. 新型口服抗凝劑

利伐沙班是Xa因子直接抑制劑，是目前唯一在英國獲準上市的新型口服抗凝劑（NOAC），主要用于DVT和PE的治療與二級預防。其他 NOACs（達比加群：直接凝血酶抑制劑；阿哌沙班和依度沙班：Xa因子直接抑制劑）的療效也不劣于常規(guī)抗凝治療，治療PE安全有效。

有關達比加群（RE-COVER）和依度沙班（HOKUSAI）的研究中，所有患者初始接受肝素治療分別為10天和7天。利伐沙班（EINSTEIN-PE）和阿哌沙班（AMPLIFY）的研究中則排除肝素治療48h以上的患者，提出了全口服抗凝劑的治療選擇。

這些研究均排除了伴有進展期惡性腫瘤（LMWH仍然是治療這些病人的標準方案）、懷孕或哺乳期婦女、有顯著腎功能障礙的患者。這類藥物的優(yōu)點是不需要定期監(jiān)測凝血指標。

推薦治療方法：未來其他NOACs也可能獲批，但目前可考慮將利伐沙班應用于血流動力學穩(wěn)定的急性PE患者。

14. 偶發(fā)或孤立的亞段PE

胸部CT掃描顯示無PE指征的PE達5%，且多數(shù)發(fā)生在惡性腫瘤情況下。惡性腫瘤偶發(fā)PE主要分布于肺葉或肺段，然而VTE的發(fā)生率、死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率在偶發(fā)和有癥狀的PE患者中并無顯著不同。ACCP指南建議對于無癥狀的PE應按照有癥狀PE進行治療。

在疑似PE或有PE表現(xiàn)時，CTPAs證實的孤立亞段PE率分別為1%-5%和10%。這些患者的最佳治療方案目前還不明確。假如加壓超聲下肢靜脈檢查無血栓，則孤立性PE抗凝治療出血風險大于獲益。然而，該觀點受到一項大型前瞻性研究的挑戰(zhàn)，該研究發(fā)現(xiàn)，有癥狀的亞段PE與近端PE患者的危險因素及復發(fā)率相似。

推薦治療方法：對于偶發(fā)和孤立的亞段PE患者，一般應采用與有癥狀和非亞段PE患者相同的治療方案。

四、結語

本文推薦的治療方法主要基于對現(xiàn)有證據(jù)和指南的審查以及作者的臨床經(jīng)驗。各種不同的臨床情況往往使醫(yī)生很難根據(jù)急性PE指南做出恰當?shù)闹委熯x擇。同時，許多臨床難點的證據(jù)并不充分，且可能受潛在報告偏倚的影響。對患者的治療需要評估其臨床風險和獲益，且應充分考慮干預措施的局部可行性。