自：中華臨床免疫與風(fēng)濕病雜志,2015,1(2):122-126

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可以得知SAAM是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的自身免疫性肌病，作者依據(jù)其臨床表現(xiàn)、肌肉病理特征、抗體特征等特點(diǎn)將SAAM分為四種類型，分別是他汀相關(guān)壞死性免疫性肌病，他汀相關(guān)多發(fā)性肌炎，他汀相關(guān)皮肌炎以及他汀相關(guān)包涵體肌炎，本文將逐一介紹。

 

近年來，隨著抗200/100KD抗體的發(fā)現(xiàn)，一組與他汀用藥史相關(guān)的壞死性免疫性肌病從“抗體陰性”的壞死性肌病中分離出來。隨后證實(shí)該抗體的靶抗原為3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR），因此又稱之為抗HMGCR抗體。此抗體的HEp-2細(xì)胞熒光核型為細(xì)小胞漿顆粒型，美國(guó)一項(xiàng)研究報(bào)道其在壞死性肌病中的陽性率為42%。而歐洲多中心的一項(xiàng)研究報(bào)道其在壞死性免疫性肌病中的陽性率為21-24%。該抗體陽性的肌炎患者中44.4-82%有他汀類藥物治療史。隨著年齡增長(zhǎng)，該抗體的出現(xiàn)與他汀用藥關(guān)系更加密切。另有一部分壞死性免疫性肌病患者包括兒童患者，既往從未服用過他汀，也可以發(fā)生該抗體陽性的壞死性免疫性肌病。此外國(guó)外一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究表明，對(duì)服用他汀類藥物治療的1966名患者和98名家族性高脂血癥患者隨訪血清進(jìn)行抗HMGCR抗體檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)一例陽性。因此，抗體陽性的壞死性免疫性肌病是否與他汀用藥有必然關(guān)系尚需要進(jìn)一步研究。該抗體滴度與肌酶水平以及肌力下降程度呈正相關(guān)。

 

有他汀用藥史的該抗體陽性壞死性肌病臨床特點(diǎn)為：他汀藥物治療史一般較長(zhǎng)，平均年齡高于無他汀暴露者。95%以上患者存在雙側(cè)肢體對(duì)稱性無力的表現(xiàn)，常同時(shí)伴有肌痛。血清肌酶升高10以上甚至更高，平均水平在6000IU/L以上，罕見合并其他肌炎特異性抗體。肌電圖90%以上可以發(fā)現(xiàn)肌源性損害。病理特點(diǎn)為肌纖維壞死和再生普遍可見，而炎細(xì)胞在束周或肌纖維周圍浸潤(rùn)率不足30%，壞死和再生肌纖維普遍表達(dá)MHC-I類分子。大約五分之一患者存在吞咽困難，但合并間質(zhì)性肺病少見。值得注意的是少數(shù)抗HMGCR抗體陽性患者在病程中出現(xiàn)惡性腫瘤。有他汀暴露史而該抗體陰性壞死性肌病的病例多為個(gè)案報(bào)道，肌肉受累特點(diǎn)與該抗體陽性患者相似，但肌肉組織的炎性浸潤(rùn)較抗體陽性者常見，表現(xiàn)為肌內(nèi)膜較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別患者可以出現(xiàn)其他肌炎特異性抗體，如抗Jo-1抗體，未見合并腫瘤。

 

文獻(xiàn)報(bào)道的他汀相關(guān)多發(fā)性肌炎病例中，一部分與壞死性免疫性肌病表現(xiàn)相似，即病理表現(xiàn)缺乏炎癥浸潤(rùn)，另外一部分則類似典型的多發(fā)性肌炎，肌肉組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)多見。他汀相關(guān)多發(fā)性肌炎的患者常見雙側(cè)對(duì)稱性肢體近端無力的癥狀，多數(shù)同時(shí)合并肌痛癥狀，血清肌酶升高（503 IU/L -7400IU/L）；肌肉病理學(xué)結(jié)果中，大部分患者可見肌纖維壞死或萎縮，肌內(nèi)膜或肌束膜內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別病理學(xué)結(jié)果陰性的患者通過其他檢查如磁共振提示肌炎，而多數(shù)患者肌電圖未見異常，個(gè)別存在肌源性和神經(jīng)源性自發(fā)電活動(dòng)；吞咽困難十分少見，少數(shù)患者伴隨雷諾現(xiàn)象；胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)約四分之一患者合并間質(zhì)性肺?。谎遄陨砜贵w檢查陽性多見，其中合并肺間質(zhì)病變的患者其抗Jo-1抗體均為陽性，亦可見其他類型抗體如抗SSA抗體；經(jīng)過檢查均排除了合并腫瘤的可能。

 

他汀相關(guān)皮肌炎表現(xiàn)類似典型的皮肌炎，除個(gè)別無肌病性皮肌炎類型，均存在肢體近端肌無力，以及血清肌酶升高（1045IU/L-4000IU/L），而肌痛不常見。肌電圖檢查結(jié)果中，多數(shù)患者存在肌源性損害，表現(xiàn)為低波幅、短時(shí)限運(yùn)動(dòng)單位電位，個(gè)別患者呈現(xiàn)去神經(jīng)性損害。肌肉組織活檢普遍存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，多數(shù)在肌束膜或血管周圍，CD4+ T細(xì)胞、MHC-I分子表達(dá)上調(diào)可見，并有肌束周圍等處肌纖維壞死、萎縮、吞噬反應(yīng)。骨骼肌外受累癥狀中，部分患者有吞咽或發(fā)聲困難。

 

皮膚改變是皮肌炎的重要特點(diǎn)之一。向陽性皮疹最常見，大部分患者可見Gottron疹，部分患者可見甲周血管擴(kuò)張，個(gè)別伴有雷諾現(xiàn)象。1例患者皮損較為特殊，表現(xiàn)為面及頸部、手、肩部、胸部的大皰紅疹。從皮膚活檢結(jié)果來看，部分患者有表皮基底部或真皮非典型的液化或空泡樣變性，個(gè)別患者呈萎縮變性，伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。個(gè)別患者伴有肺間質(zhì)病變且進(jìn)行性加重。自身抗體檢查中，部分患者ANA陽性；相關(guān)檢查排除伴惡性疾病可能。

 

文獻(xiàn)報(bào)道的他汀相關(guān)包涵體肌炎十分罕見。Supala-Berger學(xué)者報(bào)道了1例男性患者，在他汀用藥過程中出現(xiàn)三角肌和髂腰肌的肌無力癥狀，伴有肌痛和血清肌酶升高（4192IU/L），不伴有皮膚病變，肌電圖結(jié)果顯示股外側(cè)肌電位平均持續(xù)時(shí)間輕度縮短，髂腰肌多相電位幅度和持續(xù)時(shí)間縮短。股外側(cè)肌組織活檢顯示，I型肌纖維中可見Gomori染色陽性的肌內(nèi)膜下斑塊狀透明小體，肌纖維變細(xì)，肌內(nèi)膜下炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，電鏡下可見肌纖維斷裂丟失，透明小體由均質(zhì)的嗜鉻淀粉粒絲狀物質(zhì)組成。血ANA抗體1:360。停藥后肌病雖有所反復(fù)，但逐漸減輕，半年后康復(fù)。

 

停藥后大多SAAM患者不能自行恢復(fù)肌酶、肌力，而需要予以激素為基礎(chǔ)的免疫抑制治療，部分患者需要加用緩解病情抗風(fēng)濕藥物、免疫球蛋白、利妥昔單抗、驍悉等加強(qiáng)免疫抑制治療，治療數(shù)月數(shù)年后大多患者可獲得緩解，預(yù)后尚佳，但存在合并癥如間質(zhì)性肺病等需要加強(qiáng)治療且預(yù)后可能較差 。雖然目前尚無證據(jù)表明他汀相關(guān)免疫性肌病或抗HMGCR抗體與腫瘤發(fā)生存在相關(guān)性，在治療隨訪中不應(yīng)忽視腫瘤的監(jiān)測(cè)。為防止延誤治療時(shí)機(jī)，如果發(fā)現(xiàn)肌病的表現(xiàn)，肌無力、肌酶升高而停藥后未見好轉(zhuǎn)，應(yīng)當(dāng)適時(shí)進(jìn)行肌肉活檢及抗體學(xué)檢查，區(qū)分其肌病類型，免疫性或非免疫性或其他類型。肌病好轉(zhuǎn)后是否可以重新應(yīng)用他汀尚需要更多證據(jù)，有報(bào)道2例他汀相關(guān)壞死性肌病在肌病好轉(zhuǎn)后復(fù)用他汀未見肌病復(fù)發(fā)，而另外兩項(xiàng)研究則報(bào)道了此類患者肌病好轉(zhuǎn)后復(fù)用他汀引起肌病復(fù)發(fā) ，有趣的是前者為抗HMGCR抗體陽性而后者為抗體陰性患者。鑒于目前尚無證據(jù)表明他汀類藥物相關(guān)免疫性肌病患者病情好轉(zhuǎn)后再次啟用他汀類藥物的安全性，因此不建議肌病好轉(zhuǎn)后再次使用他汀類降脂藥物。

 

此類患者的他汀類用藥史中，辛伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀等較為常見。一方面可能與各種他汀類藥物的處方量有關(guān)，另一方面，可能與他汀類藥物代謝途徑有關(guān)，如辛伐他汀親脂性較強(qiáng)，僅通過肝臟CYP3A4代謝，易在體內(nèi)蓄積，而普伐他汀和氟伐他汀由于其親水性經(jīng)肝腎雙通道代謝，不易蓄積且不通過CYP3A4代謝，毒性較小，引起肌病少。

 

多項(xiàng)研究表明他汀類藥物可以通過復(fù)雜的機(jī)制影響機(jī)體的免疫功能，亦可以引起機(jī)體免疫功能的紊亂。首先，他汀類藥物可以上調(diào)肌細(xì)胞中HMGCR的表達(dá)，誘導(dǎo)肌細(xì)胞凋亡，這為一些患者體內(nèi)產(chǎn)生抗HMGCR抗體提供了條件，停止他汀藥物治療后，HMGCR在再生肌纖維中的高表達(dá)維持抗HMGCR的自身免疫反應(yīng)，這也可以部分解釋停藥后免疫反應(yīng)仍在繼續(xù)的現(xiàn)象，但是只能用于解釋抗體學(xué)陽性的他汀相關(guān)免疫性肌病。其二，他汀相關(guān)的免疫性肌病肌細(xì)胞MHC-I表達(dá)上調(diào)，Needham認(rèn)為他汀類藥物可以通過誘導(dǎo)肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來上調(diào)MHC-I的表達(dá)，而MHC-I表達(dá)上調(diào)是免疫活化的標(biāo)志。其三，淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)需要MHC和共刺激分子在細(xì)胞膜上膽固醇富集區(qū)域的合作，他汀抑制了膽固醇合成可能改變了這些富集區(qū)，從而影響了淋巴細(xì)胞的正常功能。此外，觀察發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)免疫性肌病好轉(zhuǎn)后再次啟用他汀可以觸發(fā)免疫性肌病的復(fù)發(fā)。這項(xiàng)結(jié)果也佐證了他汀類藥物可能是免疫性肌病發(fā)生的致病或觸發(fā)因素，同時(shí)也說明了環(huán)境因素在肌病發(fā)生發(fā)展中可能起到重要作用。

總之，研究表明他汀類藥物與這組免疫性肌病的發(fā)生有密切關(guān)系，雖然其發(fā)生率低，但他汀具備誘發(fā)免疫性肌病的一些條件和證據(jù)，而其具體發(fā)病機(jī)制仍需更多研究來闡明。

 

他汀類藥物相關(guān)免疫性肌病的發(fā)生率很低，本文所探討的四種肌病類型的特點(diǎn)均來自國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚未查到相關(guān)資料，這并非因?yàn)閲?guó)內(nèi)SAAM的發(fā)生率更低，可能與認(rèn)識(shí)不充分等因素有關(guān)。因此作者希望通過本為的介紹能引起臨床醫(yī)師對(duì)他汀類藥物的此類罕見不良反應(yīng)的重視，更合理有效的應(yīng)用他汀類藥物，此外也為臨床上錯(cuò)綜復(fù)雜肌病類型的鑒別提供一條新的思路。

 

在應(yīng)用他汀類藥物后發(fā)生肌肉或皮膚損害時(shí)，尤其在停用他汀后癥狀不緩解或持續(xù)加重時(shí)，需要警惕他汀類藥物相關(guān)免疫性肌病，可首先進(jìn)行血清肌酶、抗HMGCR抗體測(cè)定，必要時(shí)進(jìn)行肌肉活檢、肌電圖或者肌肉磁共振檢查明確診斷，一旦明確診斷應(yīng)及時(shí)予以免疫抑制治療，同時(shí)注意篩查有無合并癥及腫瘤。