傳統(tǒng)意義上的糖尿病腎?。―KD）被認為是與糖尿病相關的腎損傷。但是現(xiàn)在DKD做為慢性腎臟疾?。–KD）的一個新的分類系統(tǒng)，其定義擴大到伴有糖尿病的CKD人群，包括傳統(tǒng)的以蛋白尿為中心的模型。

糖尿病腎損傷患者應該具有持續(xù)性的臨床可檢測的蛋白尿，并伴有血壓（BP）升高和腎小球濾過率（GFR）降低。亞臨床型蛋白尿（也稱微量白蛋白尿）被認為是DKD蛋白尿增加的自然病程早期階段，有時也被稱為“早期糖尿病腎病（DN）”。

伴有DKD的個體具有顯著的終末期腎病（ESRD）風險與心血管發(fā)病率和死亡率風險，因此早期診斷、預防和治療很重要，但是確定患者具有DKD進展傾向，缺乏有效的金標準。

為此，加拿大墨爾本大學、St Vincent 醫(yī)院內(nèi)分泌與糖尿病科MacIsaac教授等撰寫了一篇綜述發(fā)表在最近的AJKD雜志上，總結了具有顯著預測價值的與DKD發(fā)生和發(fā)展相關的標志物，包括流行病學、實驗性和臨床研究中相關的諸多因素。（見表2）

表2 各種DKD標志物的用途

關于DKD進展的研究一般集中的以下三類預后參數(shù)上：

（1）蛋白尿的變化；

（2）肌酐水平或GFR的變化；

（3）“硬的腎損傷終點事件”的發(fā)生：即由于腎臟疾病和/或ESRD發(fā)展導致的死亡；

對于這三類參數(shù)，需要注意的是前兩個參數(shù)對于預后的解釋。

該綜述討論了“蛋白尿的變化被認為是腎臟健康預后的一個替代指標”的問題。同時建議，在特定的環(huán)境下，血清肌酐水平升高和隨后的估算GFR（eGFR）降低可以代表短暫的腎臟灌注或功能變化，但這并不是導致DKD發(fā)展的相關因果關系。從實踐的角度看，硬的腎損傷終點事件只有在包括高風險患者的大型長期研究中值得考慮。

除了白蛋白尿和GFR，已經(jīng)建立或潛在的DKD風險標志物還包括：高血糖、高血壓、循環(huán)腫瘤壞死因子（TNF）受體、高尿酸血癥、腎小管損傷標志物、特定的尿液肽和血清胱抑素C。然而，這些標志物都有其局限性，我們依然需要更可靠的風險標志物來確定哪些DKD患者具有發(fā)展為ESRD的風險。

DKD的原因包括不可逆的風險因素（年齡、性別、種族、家族史和糖尿病的持續(xù)時間）和可改變的風險因素（高血糖、高血壓、白蛋白尿、血脂異常和吸煙）。盡管有證據(jù)表明DKD有基因易感性和家族聚集性，但是特定基因和DKD指標的關系還需要證實。

近期有研究證明特定基因的變化與不同DKD類型的關系，但是候選基因研究和全基因組關聯(lián)研究卻沒能確定1型糖尿病和2型糖尿病家族聚集的主要基因，需要前瞻性的研究進一步調(diào)查DKD相關的表觀遺傳因素。

DKD的致病因素包括高糖血癥和易感基因（不可逆因素）；而促進因素則包括高血壓、血脂紊亂、胰島素抵抗、吸煙、促凝血狀態(tài)、長期糖尿病（不可逆因素）、貧血癥、種族（不可逆因素）、性別（不可逆因素）、年齡和白蛋白尿。一旦DKD病程開啟，代謝、感染和血液動力學途徑將促進病程進展，共同達到最終的一個結果：過度的結締組織、腎臟纖維化和/或瘢痕形成。

代謝途徑的主要后果起源于慢性高血糖癥，其可以使蛋白激酶C（PKC）活性增加，多元醇代謝異常，成纖維細胞因子增加（例如TGF-β和CTGF），非酶糖基化（其可以引起腎小球和腎小管糖化），晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）生成，由此導致活性氧自由基（ROS）生成，ROS與感染途徑一起對DKD發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

DKD發(fā)展中的血液動力學途徑會引起系統(tǒng)和腎小球內(nèi)高血壓。血壓升高是由于血管活性系統(tǒng)激活，例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和內(nèi)皮素系統(tǒng)。值得注意的是，代謝、感染和血液動力學途徑可以相互影響，例如，RAAS激活可以促進內(nèi)皮功能紊亂、感染和TGF-β、CTGF激活。這些途徑在后期階段，會導致結締組織過多積累、腎臟纖維化或瘢痕形成。（見圖1）
圖1 糖尿病腎病的生理病理學途徑

一、腎小球濾過率（GFR）

GFR是DKD分層的有效指標，DKD的不同階段GFR的自然變化史見圖2。1型糖尿病和血糖控制不良的人群，?？梢园l(fā)現(xiàn)高濾過性。目前還沒有高濾過性的統(tǒng)一定義，但是一個通用的方法是將糖耐量正常人群的GFR平均值加上兩倍標準差作為GFR的閾值定義為“高濾過性狀態(tài)”。

圖2 糖尿病腎病的臨床模式（A：正常-高濾過模式；B：正常-高-正常-高濾過模式；C：正常-高-正常濾過模式；D：持續(xù)正常濾過模式）

二、蛋白尿

長久以來，白蛋白尿被用于監(jiān)測DKD的發(fā)生和發(fā)展，但是最近觀察到微量白蛋白尿（被認為是蛋白尿發(fā)展的強烈預示因子）的預測診斷價值有所減弱，有研究顯示微量白蛋白尿既不是普遍的也不是敏感而特異的DKD進展標志物，最近有研究質(zhì)疑之前研究的白蛋白尿與GFR降低的時間順序相關性。

微量白蛋白尿是DKD白蛋白排泄率（AER）增加的早期階段。尿白蛋白排泄的亞臨床型增加相當于AER為20-200ug/min（30-300mg/d）或白蛋白與肌酐比值（ACR）為男性2.5-35mg/mmol，女性3.5-35mg/mmol。微量白蛋白尿的出現(xiàn)通常被認為是早期腎臟病變，但其也是糖尿病人群微血管和大血管病變的危險因素。最近，有研究顯示一些糖尿病個體或GFR降低個體可能其尿液AER并不增加，但現(xiàn)在仍然根據(jù)尿液AER和eGFR水平進行DKD分層。

三、高血糖癥

在1型糖尿病患者中，GFR早期加速下降是ESRD有效的預測因子，同樣在2型糖尿病中，GFR下降常常早于大量白蛋白尿的出現(xiàn)（盡管目前ESRD的預測依據(jù)仍然是出現(xiàn)大量白蛋白尿）。

鑒于白蛋白尿與GFR的關系，現(xiàn)在傾向于同時使用兩個參數(shù)來確定進展期腎臟疾病的發(fā)展風險，特別是GFR早期的降低超過60mL/min/1.73m2界限。為了讓這個策略的效用最大化，高于正常范圍的GFR的評估方法需要改進。

與DKD相關的代謝異常包括：高糖血癥、高血壓和血脂異常。能導致腎功能降低的糖化血紅蛋白（HbA1c）閾值為6.5%（48mmol/mol）。盡管血糖控制目標應該個體化，但是加強血糖控制可以減少大量和微量白蛋白尿的發(fā)生，最近證據(jù)顯示嚴格的血糖控制可以減緩GFR的降低和ESRD的發(fā)展。

四、高血壓

高血壓是公認的能加速DKD進程的因素，降低血壓可以減緩腎功能的降低。在觀察性研究中，糖尿病患者血壓水平與腎臟和心血管事件有持續(xù)相關性，盡管最近的血壓強化實驗還不能確定減緩腎臟疾病和心血管疾病進展的血壓控制目標。血壓的周期節(jié)律性變化紊亂與腎臟疾病的不良預后相關，可以預測微量蛋白尿、DKD進展和/或死亡風險。

五、血脂異常

血脂異常的作用依然不明確，但是高水平的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯和低水平的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與白蛋白尿和GFR降低風險有關，這些指標的改善可以降低白蛋白尿的發(fā)生。研究也發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和非諾貝特具有腎臟保護作用。

六、結構和功能相關標志物

許多腎臟結構和功能相關標志物與DKD的發(fā)生和發(fā)展相關。DKD進展與腎臟結構變化的關系還不明確，目前腎活檢還不能用于判斷DKD的進展。然而，腎血管功能標志物可以提供有用的診斷信息。

例如，腎內(nèi)血管阻力增加和腎外血管功能紊亂與腎臟功能降低有關。內(nèi)皮功能障礙也與DKD進展有關，非對稱二甲基精氨酸（ADMA）是氧化氮主要的內(nèi)源性抑制因子，最近發(fā)現(xiàn)其是一項新穎而重要的DKD進展預測因子。

七、尿液和血清標志物

許多尿液和血清標志物被認為是DKD進展的風險標志物，其中血清尿酸和可溶性TNF受體是最有希望的標志物。盡管尿酸水平升高與微量白蛋白尿的關系還沒有確定，但是許多觀察性研究顯示血清尿酸水平與GFR降低和蛋白尿發(fā)展有關。尿酸水平對于DKD預后作用需要進一步的證據(jù)，如在風險人群中尿酸水平的升高先于GFR的降低，無腎損傷的糖尿病患者尿酸水平較低。

當前的證據(jù)顯示血清TNF受體（1型和2型）與ESRD進展獨立相關，甚至精度高于白蛋白尿，盡管其機制還不明確。尿液肽含量和特定的CKD273肽是白蛋白尿正常的糖尿病患者發(fā)展成為DKD風險的潛在生物標志物。

八、其他新型標志物

其他潛在的DKD風險和進展信號在成為可靠的疾病標志物前，還需要進一步證據(jù)支持。候選的標志物包括尿液蛋白綁定的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、特定的氧化應激標志物和纖維化細胞因子，例如結締組織生長因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、胱抑素C和脂肪酸結合蛋白家族中的腎小管標志物。新增的標志物包括成纖維細胞生長因子23（FGF-23），尿液IV型膠原蛋白以及循環(huán)或尿液微小核糖核酸（microRNA）。

九、遺傳標志物

遺傳和表觀遺傳因子可以影響DKD的發(fā)生和發(fā)展。盡管有證據(jù)表明DKD發(fā)展的基因易感性，但是很難確定致病基因。DKD的家族聚集性是一個公認的現(xiàn)象。伴有糖尿病的患者比沒有糖尿病家族史的患者ESRD風險高5倍。與DKD發(fā)生易感性相關的候選基因見下，在這些候選基因中，與RAAS相關的基因研究最為廣泛。

（1） 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）

（2） 血管緊張素原（Ang）

（3） 血管緊張素II受體1型（AT1)

（4） 醛糖還原酶

（5） 載脂蛋白E

（6） 心房利鈉肽

（7） 硫酸肝素

（8） 細胞間黏附分子1（ICAM-1）

（9） 基質(zhì)金屬蛋白酶

（10）亞甲金屬蛋白酶9（MMP-9）

（11）Na+/H+轉(zhuǎn)換子

（12）氧化氮合成酶

（13）纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）

（14）過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）

（15）4型膠原蛋白

（16）3-腎上腺素能受體

（17）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

（18）吞噬和細胞活性因子1（ELMO1）

潛在的DKD風險生物標志物需要進一步研究，風險預測還應該繼續(xù)關注家族史、吸煙史、絕對的白蛋白排泄率、精確的GFR測量、血糖控制、血壓測量和血漿脂質(zhì)水平。糖尿病患者發(fā)展產(chǎn)生DKD，GFR降低到發(fā)展成為ESRD，依然很難確定。由于沒有DKD診斷和進展的金標準，對于DKD相關標志物的探索很困難。DKD早期風險標志物的探索是臨床實踐和臨床試驗的需求。