導讀：美國FDA正式批準非奈利酮“糖尿病腎病”適應證！

2021年7月9日，美國FDA官網發(fā)布公告：批準非奈利酮“用于降低成人2型糖尿病慢性腎臟病患者進展為嚴重腎臟病以及發(fā)生心臟并發(fā)癥風險”的最新適應證。具體來說非奈利酮可降低成人2型糖尿病慢性腎病患者功能下降、腎功能衰竭、心血管死亡、非致死性心臟病發(fā)作和心力衰竭住院風險。此前，該藥已獲得FDA優(yōu)先審查和快速通道資格。

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糖尿病腎臟病——糖尿病患者主要死亡原因之一

糖尿病腎臟疾病是指由糖尿病所致的慢性腎臟疾病，通常是根據尿白蛋白升高和/或估算的腎小球濾過率下降，同時排除其他慢性腎臟病而做出的臨床診斷。糖尿病腎病的臨床特征為逐漸進展的蛋白尿、漸進性腎功能下降，晚期出現嚴重腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。

目前，2型糖尿病慢性腎臟病的預防和治療主要聚焦于嚴格的血糖、血壓控制，被廣泛接受的具有腎臟保護作用的藥物為RAAS抑制劑，如ACEI/ARB。然而，盡管使用上述治療方法，2型糖尿病慢性腎臟病疾病進展仍不可完全避免，迫切需要尋找新的治療方法。

非奈利酮是第三代強效、高選擇性、非類固醇鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），不同于螺內酯和依普利酮，其對MR具有更高的選擇性、更強的親和力，能夠高效地阻斷醛固酮導致的MR過度激活，從而抑制炎癥反應、纖維化，延緩對腎臟結構和功能造成的損傷。

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圖1 非奈利酮作用機制

風險降低18%、14%，非奈利酮可帶來心腎獲益

FIDELIO-DKD研究證實非奈利酮可帶來心腎獲益，此陽性結果是適應證獲批的主要依據。

FIDELIO-DKD是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，旨在成人2型糖尿病合并慢性腎臟病患者（n=5674，UACR 30-5000mg/g，eGFR 25-74 ml/min/1.73m^2，同時接受RAAS阻斷治療）中，對非奈利酮改善腎臟和心臟預后的療效進行了評估。研究以腎臟復合終點事件（腎功能下降至少40%、進展為腎衰竭或腎臟死亡）作為主要的療效評價標準。

?非奈利酮可顯著降低2型糖尿病合并慢性腎臟病患者腎臟復合終點事件18%（p=0.0014），NNT為29；

?心血管死亡或非致命性心血管事件（心肌梗死、卒中或心力衰竭住院）發(fā)生風險14%（P=0.03），NNT為42。

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圖2 非奈利酮的心腎獲益

非奈利酮的使用禁忌和相關不良反應

FDA在公告中指出非奈利酮相關副作用主要有高鉀血癥、低血壓和低鈉血癥。

強調患有腎上腺功能不全（當機體不能產生足夠激素時）以及使用強效CYP3A4抑制劑的患者不應使用非奈利酮。

糖尿病腎病“新武器”盤點

除了我們今天談到的非奈利酮，近年來，有三類新型降糖藥被認為具有不依賴于降糖作用的腎臟保護作用，包括SGLT-2i、GLP?1受體激動劑和DPP?4抑制劑，做個簡要盤點。

1.SGLT-2i能夠降低2型糖尿病慢性腎臟病患者尿蛋白水平，可延緩2型糖尿病慢性腎臟病的疾病進展。

?恩格列凈使腎臟終點的風險明顯降低，包括血清肌酐翻倍、進展至大量蛋白尿、開始腎臟替代治療或因腎臟疾病死亡等；

?達格列凈可使新發(fā)ESRD風險下降47%；

?卡格列凈可降低復合終點事件（血清肌酐翻倍、ESRD、腎臟疾病死亡）的發(fā)生風險，其中白蛋白尿的進展風險降低27%）。

2.GLP-1受體激動劑可降低合并大量白蛋白尿的T2DM患者的尿蛋白，延緩腎臟病進展。

?利拉魯肽可顯著降低復合終點（進展為大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD 和腎病致死等）的發(fā)生風險；

?索瑪魯肽可顯著降低復合終點（進展為大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD 和腎病致死等）的發(fā)生風險；

?利司那肽可降低2型糖尿病伴大量白蛋白尿患者的蛋白尿進展，并使新發(fā)蛋白尿的風險降低19%。

3.DPP-4抑制劑可能能夠降低2型糖尿病慢性腎臟病患者的尿蛋白水平，但對2型糖尿病慢性腎臟病的腎臟結局無顯著影響。

?西格列汀對于T2DM患者的蛋白尿具有抑制作用，且其降低尿蛋白的機制不依賴于eGFR的下降；

?阿格列汀可改善T2DM患者血糖的同時還可降低尿白蛋白水平，并能改善晚期糖基化終末產物受體（RAGE）的活性；

?利格列汀治療組患者的蛋白尿進展被延緩，然而在腎臟復合終點結局方面與安慰劑組相比無顯著差別。另有相關研究表明，在糖尿病腎病患者早期階段使用利格列汀可以有效改善血糖控制，但不能顯著降低尿白蛋白，安慰劑調整后的eGFR沒有明顯變化。

新型降糖藥物的合理選用

糖尿病腎臟病患者使用二甲雙胍后若HbA1c未達標，優(yōu)先加用SGLT-2i，如SGLT-2i不耐受或禁忌或eGFR不適宜，加用GLP-1受體激動劑；若仍未達標，酌情選用DPP-4抑制劑（沙格列汀除外）、胰島素或磺脲類藥物。糖尿病腎病患者使用雙藥或多重降糖藥物（包括二甲雙胍）治療后HbA1c達到目標值，此時若沒有使用SGLT2抑制劑或GLP?1受體激動劑，可考慮改用該類藥物。當DM患者伴心力衰竭風險時，也可參照該用藥方案。

4.非奈利酮可降低成人2型糖尿病慢性腎病腎患者功能下降、腎功能衰竭、心血管死亡、非致死性心臟病發(fā)作和心衰住院風險。

參考資料：

[1]FDA.https://www./drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-drug-reduce-risk-serious-kidney-and-heart-complications-adults-chronic-kidney-disease,2021.7.9.

[2]中華醫(yī)學會腎臟病學分會專家組.糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南[J].中華腎臟病雜志, 2021, 37(3): 255-304.