晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥 cblC 型是由于 MMACHC 基因突變，導致鈷胺素向其活性代謝產(chǎn)物甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素代謝過程發(fā)生障礙而引起的先天性代謝異常疾病。依據(jù)其發(fā)病年齡可以分為早發(fā)型（發(fā)病年齡≤1 歲）和晚發(fā)型（發(fā)病年齡≥4 歲），該病在臨床較為少見，患者多在新生兒期和嬰兒期起病，晚發(fā)型尤為罕見，臨床癥狀廣泛多變，是一種容易被誤診、誤治的疾病。

我們對 3 例經(jīng)基因測序確診的晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥 cblC 型患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、診療經(jīng)過及治療結(jié)局進行總結(jié)，以提高臨床對該病的認識，減少誤診、誤治的發(fā)生。

圖 1 例 1 頭顱 MRIT2 像可見雙側(cè)小腦皮質(zhì)高信號，DWI 像呈彌散受限信號

臨床資料

例 1 女性，13 歲，因 "精神行為異常、記憶力下降、嗜睡、食欲減退 1 個月" 于 2012 年 10 月 11 日入院。無家族史。13 歲前發(fā)育、智能均正常。自幼不喜肉類、蛋類、牛奶等食物。入院時 MMSE 評分為 13 分。雙側(cè)直腿抬高試驗陽性，雙側(cè)病理征陰性。腦電圖示：輕度彌散異常。肌電圖示雙下肢神經(jīng)受損。

圖 2  3 例患者的頭顱 MRI 結(jié)果。例 1MRI 矢狀位掃描（A）可見腦萎縮；例 2MRI 軸位掃描（B）可見腦溝增寬；例 3MRI 軸位（C）和矢狀位掃描（D）可見腦室系統(tǒng)增寬

頭顱 MRI 平掃示雙側(cè)小腦病變（圖 1）、腦萎縮（圖 2）。尿液有機酸篩查示甲基丙二酸（MMA）分析值為基準值的 133.3 倍。血清同型半胱氨酸（Hcy）＞50μmol／L（表 1）。診斷為甲基丙二酸尿癥，行 MMACHC 基因測序確診（圖 3，4）。應用甲鈷胺、葉酸、左卡尼汀等藥物治療，癥狀迅速緩解。出院 11 個月時仍遺留雙下肢無力，痙攣步態(tài)。

表 1 3 例患者的臨床特點、影像及實驗室檢查結(jié)果比較

例 2 男性，12 歲，因 "步態(tài)姿勢異常伴行走困難半年，加重伴精神障礙 3d" 于 2012 年 12 月 11 日入院。自幼智力低下，不喜肉、蛋類及牛奶、豆腐等食物。入院時雙下肢肌張力增高，雙側(cè)病理征陽性。

步態(tài)異常，需在攙扶下行走。血清葉酸及維生素 B12 濃度正常（圖 2）。腦電圖示：中度彌散異常。頭顱 MRI 示腦萎縮。血清 Hcy＞50μmol／L。尿液有機酸篩查示 MMA 分析值為基準值的 463.7 倍（表 1），診斷為甲基丙二酸尿癥。于 MMACHC 基因編碼區(qū)發(fā)現(xiàn) 2 個突變位點：c.482G＞A，p.R161Q（錯義突變）和 c.658＿660delAAG，p.K220del（缺失突變；圖 5）。入院后應用甲鈷胺、葉酸、左卡尼汀、甜菜堿治療，癥狀迅速緩解。出院 3 個月時高級智能活動能力顯著提高，遺留痙攣步態(tài)及雙下肢無力。

圖 3 晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥 cblC 型患者例 1 家系系譜圖。例 1（Ⅱ1）遺傳了父親（Ⅰ1）和母親（Ⅰ2）的 MMACHC 致病基因；例 1 的弟弟（Ⅱ2）遺傳了父親的 MMACHC 致病基因，未遺傳母親的致病基因

例 3 男性，17 歲，因 "精神異常 16 個月，間斷雙下肢無力、陣發(fā)性意識喪失 14 個月，再發(fā)伴夜間遺尿 1 個月" 于 2013 年 3 月 19 日入院。自幼不喜肉、蛋類及牛奶等食物。既往體健。入院前 16 個月開始出現(xiàn)被害妄想癥狀，進行性加重。應用抗精神病藥物治療后緩解，但有復發(fā)。16 個月來有 4 次失神發(fā)作。入院體檢示雙側(cè)巴賓斯基征陽性，雙下肢膝腱反射（－）。雙下肢肌力Ⅳ級。步態(tài)搖擺，雙足面下垂，略拖地。MMSE 評分為 20 分。

MMACHC 基因編碼區(qū)發(fā)現(xiàn) 2 個突變位點：IVS1，＋1G＞A（剪接異常）和 c.482G＞A，p.R161Q（錯義突變；圖 6）。入院后用甲鈷胺、葉酸、左卡尼汀、甜菜堿治療，癥狀迅速緩解。停用抗癲癇及抗精神病藥物后無癲癇性發(fā)作及精神異常。出院 3 個月時仍遺留搖擺步態(tài)。

討論

甲基丙二酸尿癥 cblC 型，又稱 cblC 病，多于新生兒期或嬰兒期發(fā)病。4 歲以后發(fā)病的晚發(fā)型于 1970 年首次被描述。MMACHC 基因位于 1p34，由 5 個外顯子構(gòu)成，編碼含 282 個氨基酸殘端的蛋白質(zhì)即 cblC 蛋白。Lerner-Ellis 等于 2009 年總結(jié)了既往報道的 366 個 MMACHC 突變個體的 60 個突變位點，最常見的突變類型是 c.271dupA，占 42％。

在晚發(fā)型患者中，c.394C＞T 突變的發(fā)生率顯著高于早發(fā)型。而一項針對 46 例中國患者 MMACHC 基因突變的報道，發(fā)現(xiàn)了無義突變 c.609G＞A 的高發(fā)生率（55.4％），本組例 1 亦存在該突變。該無義突變位點的高發(fā)生率提示其對中國人群可能有著重大的與治療相關(guān)的意義。

分子研究實驗證實，MMACHC 基因表達蛋白的羧基端區(qū)域與大腸埃希菌的 TonB 蛋白結(jié)構(gòu)相似，后者與鈷胺素攝取過程中的能量傳遞相關(guān)，推測 MMACHC 基因突變通過該機制導致鈷胺素代謝障礙。鈷胺素代謝障礙導致其兩種活性代謝產(chǎn)物甲基鈷胺素及腺苷鈷胺素的缺乏。甲基鈷胺素作為蛋氨酸合酶的輔酶，催化 Hcy 合成蛋氨酸；腺苷鈷胺素作為甲基丙二酰輔酶 A 變位酶的輔酶，催化甲基丙二酰輔酶 A 轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶 A。這兩種輔酶的缺乏進而導致甲基丙二酰輔酶 A 和 Hcy 的堆積。

甲基丙二酰輔酶 A 通過其他途徑轉(zhuǎn)變?yōu)?MMA。血液中過多的 MMA 會通過引起線粒體功能損傷、神經(jīng)元凋亡、氧化應激、興奮性毒性、神經(jīng)細胞骨架磷酸化等途徑導致機體多系統(tǒng)多臟器損害。血清中 Hcy 濃度的升高會通過磷酸化障礙、血管氧化應激及炎癥、能量代謝障礙、N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受體的過度激活、神經(jīng)元凋亡和 DNA 損傷等途徑導致神經(jīng)、血管等多器官組織的功能障礙，從而產(chǎn)生廣泛的臨床癥狀。

我們報道的 3 例患者均伴有精神障礙。該病合并精神癥狀少見，容易被誤診為精神分裂癥。既往有文獻報道甲基丙二酸尿癥患者的精神障礙類型有雙相情感障礙、幻覺、妄想、淡漠等。癲癇是甲基丙二酸尿癥的常見臨床表現(xiàn)。本組資料中例 2 出現(xiàn)癲癇全面強直 - 陣攣性發(fā)作，例 3 出現(xiàn)失神發(fā)作。甲基丙二酸尿癥患者出現(xiàn)癲癇的機制可能是 NMDA 受體的過度激活、γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元功能的減退及大腦皮質(zhì)谷氨酸脫羧酶的抑制等。

3 例患者均出現(xiàn)智能減退，但在治療后均顯著改善，提示該病的癡呆是可逆的。癡呆是甲基丙二酸尿癥的常見癥狀，部分患者治療后遺留智能低下，其機制與 Hcy 的神經(jīng)毒性相關(guān)。治療后患者的 Hcy 水平下降，解除了神經(jīng)毒性，使皮質(zhì)神經(jīng)元功能恢復，是癡呆可逆的機制。

但部分神經(jīng)元損傷不能恢復，可遺留智能低下。3 例患者均合并行走困難，姿勢步態(tài)異常，甚至不能行走。該癥狀即使治療也未完全恢復，是主要的后遺癥。這與其他報道結(jié)果相符，可能與下肢神經(jīng)纖維走行較長，能量代謝障礙及氧化應激等易累及有關(guān)。例 2、例 3 患者的巴賓斯基征為強陽性，說明上運動神經(jīng)元受累。3 例患者均有自主神經(jīng)損害的夜間遺尿、尿急現(xiàn)象。

例 3 伴有深感覺減退，提示晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)廣泛受累，包括大腦皮質(zhì)、錐體系、錐體外系、周圍神經(jīng)（感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及自主神經(jīng)）受累。該病患者多合并腦萎縮 MRI 的 T2 加權(quán)像可見雙側(cè)小腦半球?qū)ΨQ的高信號影，在 DWI 上呈彌散受限現(xiàn)象。查閱既往文獻，甲基丙二酸尿癥患者出現(xiàn)該部位病變的報道是第 2 例，第 1 例為 Wang 等于 2012 年報道的 1 例 40 歲男性甲基丙二酸尿癥 cblC 型患者，發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)小腦半球皮質(zhì)的病變。

例 3 骨密度檢查顯示骨質(zhì)疏松，例 1 在發(fā)病 3 個月時無明顯外傷的情況下出現(xiàn)了左側(cè)腓骨頭的骨折，骨 X 線光片提示骨質(zhì)疏松，原因在于甲基丙二酸尿癥患者機體處于缺乏維生素 B12 狀態(tài)，使成骨細胞活性減低，從而導致骨質(zhì)疏松。例 1 的血膽固醇及甘油三酯水平增高；例 3 的高密度脂蛋白膽固醇減低，肝臟彩超顯示可疑的局部脂肪沉積，說明該病可導致脂類代謝的異常。與甲基丙二酰輔酶 A 及其前體丙酰輔酶 A 蓄積，導致脂肪酸代謝異常相關(guān)。

3 例患者的血 MMA 及 Hcy 水平均顯著增高，例 3 的血 MMA 水平增高最為明顯，然而其臨床癥狀卻相對輕微，提示 MMA 的濃度僅具診斷意義，其水平的高低與疾病的嚴重程度沒有明確關(guān)系。例 2 臨床癥狀最為嚴重，其發(fā)病年齡最早，說明發(fā)病時間晚可能是癥狀輕微及預后良好的有利因素。本組資料中 3 例患者的血葉酸及維生素 B12 濃度均正常。

Solomon 研究證實患者在缺乏維生素 B12 時，血漿維生素 B12 濃度可能是正常的。血漿 MMA 和 Hcy 濃度的升高反映了維生素 B12 的缺乏，也是診斷甲基丙二酸尿癥的主要依據(jù)。3 例患者均自幼厭食肉、蛋、豆腐等高蛋白食物，其機制可能為大量蛋白質(zhì)攝入后機體有害代謝產(chǎn)物堆積，從而引起不適。

本疾病最根本的治療方法是補充維生素 B12，治療效果最好的是給予羥鈷胺素。3 例患者在應用甲鈷胺治療之后亦取得了良好的療效，其用量個體差異較大，既往有研究顯示緩慢增加羥鈷胺素的劑量為 0.075～0.300mg·kg^－1·d^－1 時，患者的 Hcy 水平才得以控制在正常水平，臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)。

應用大劑量羥鈷胺素時無明顯不良反應。因此，對于療效差的患者可適當增加藥物劑量。給藥途徑首選肌肉注射和皮下注射，口服治療效果有限。同時可應用葉酸、左卡尼汀、甜菜堿等藥物。晚發(fā)型甲基丙二酸尿癥 cblC 型是一種臨床罕見的易被誤診、誤治的遺傳代謝病。

對于臨床出現(xiàn)厭食肉、蛋類食物，步態(tài)異常，癲癇，短期內(nèi)迅速出現(xiàn)癡呆或精神異常的年輕患者要考慮該疾病的可能，并及時行尿有機酸篩查及血清 Hcy 測定，試用鈷胺素治療，觀察患者對治療的反應，MRI 發(fā)現(xiàn)腦萎縮有助于診斷。先天性疾病累及神經(jīng)系統(tǒng)多可合并腦萎縮，年輕患者的腦萎縮要積極尋找原因。對于存在高危因素的胎兒（如家族中有該病患者），可行產(chǎn)前絨毛膜絨毛取樣進行基因分析以及時診斷。