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作者：魏兵華 王冰 楊光輝 徐明清 李長(zhǎng)科 一. 單胺氧化酶的概述 單胺氧化酶(monoamine oxidase , MAO) ,是一種線(xiàn)粒體酶，是在大腦和周?chē)窠?jīng)組織中催化單胺氧化產(chǎn)生脫氨反應(yīng)的酶。根據(jù)底物選擇性和對(duì)抑制劑的靈敏度不同, 單胺氧化酶可被分為A 和B 兩種亞類(lèi)。單胺氧化酶A 對(duì)底物血清素(5-HT) 、去甲腎上腺素(NE) 、多巴胺(DA) 和抑制劑clorgyline 具有高親和性；而單胺氧化酶B 則對(duì)苯乙基胺(PEA) 、苯甲胺和抑制劑deprenyl 具有高親和性。單胺氧化酶A 和B 分別由不同的基因編碼，單胺氧化酶B 活力的變化則與帕金森氏綜合癥有關(guān). 用免疫組化、酶的放射自顯影和原位雜交等技術(shù),單胺氧化酶在嚙齒類(lèi)動(dòng)物、貓、靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)腦中的分布已得到證實(shí)。結(jié)果顯示單胺氧化酶A 和B 在不同動(dòng)物腦中的分布差異很小。單胺氧化酶A 主要分布在兒茶酚胺能神經(jīng)元中，單胺氧化酶B 主要分布在5-羥色胺能神經(jīng)元、組胺能神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中。在腦組織中, 單胺氧化酶A 和B 含量最高的部位分別在藍(lán)斑和中縫核。在同一生物體內(nèi)，單胺氧化酶在外周的分布是不同的。單胺氧化酶B 主要分布在人血小板、牛肝臟和腎臟中，單胺氧化酶A 則主要分布在另外一些組織中, 如: 人胎盤(pán)、牛甲狀腺。 二. 單胺氧化酶抑制劑的特點(diǎn)和分類(lèi) 單胺氧化酶抑制劑(簡(jiǎn)稱(chēng)MAOI）是一類(lèi)選擇性抑制機(jī)體內(nèi)MAO活性的藥物，能與MAO發(fā)生可逆或不可逆結(jié)合，形成藥物—酶復(fù)合物，抑制酶的活性，干擾底物的正常代謝，從而產(chǎn)生各種藥理作用和不良反應(yīng)。根據(jù)其對(duì)單胺氧化酶的選擇性,可將MAOI分為三類(lèi): ㈠ 非選擇性MAOI 這類(lèi)藥物在低劑量時(shí)對(duì)MAO-A 和MAO-B 都有抑制作用。常用藥物有苯乙肼，異卡波肼，尼亞拉胺(nialamide) 等。在臨床上大多用于精神性疾病的治療，如抑制癥和帕金森病等。由于選擇性低，不良反應(yīng)較多，可出現(xiàn)體位性低血壓、出汗、口干、排尿困難、便秘、心動(dòng)過(guò)速等，在中樞方面可出現(xiàn)精神興奮、震顫、失眠、幻覺(jué)及驚厥，對(duì)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生損害。 ?、?A 型MAOI (MAOI-A) 這類(lèi)藥物在低劑量時(shí)選擇性抑制MAO-A 的活性。常用藥有:氯吉蘭、嗎氯貝胺、托洛沙酮等。其中氯吉蘭主要作為工具藥供科研使用。嗎氯貝胺和托洛沙酮在臨床上有較好的鎮(zhèn)靜和抗抑制作用。MAOI-A的不良反應(yīng)與非選擇性MAOI的不良反應(yīng)相似,但發(fā)生率低,程度輕。 ㈢ B 型MAOI(MAOI-B) 這類(lèi)藥物在低劑量時(shí)選擇性抑制MAO-B 的活性。常用藥物有帕吉林(優(yōu)降寧)和司來(lái)吉蘭(金克平)等。臨床上用司來(lái)吉蘭治療帕金森病，由于它的選擇性很高，低劑量就能改善帕金森病的癥狀。但不能完全抑制病程進(jìn)展，原因是由于部分MAO-A 的作用不能被抑制。使用中劑量司來(lái)吉蘭則能較大程度抑郁紋狀體內(nèi)二種MAO 的活性，表現(xiàn)出良好療效。由于對(duì)外周MAO-A 的作用很小，其不良反應(yīng)也小。司來(lái)吉蘭可與左旋多巴合用治療帕金森病，由于增強(qiáng)了左旋多巴的作用, 應(yīng)減少左旋多巴的用量。帕吉林(優(yōu)降寧) 對(duì)MAO-B 的選擇性稍差，曾用于治療高血壓病，由于不良反應(yīng)多及許多新型抗高血壓藥物的出現(xiàn)，帕吉林已經(jīng)很少用于高血壓病。 三. 單胺氧化酶抑制劑與麻醉科常用藥物的相互作用 目前，單胺氧化酶抑制劑主要用于治療帕金森病、抑郁癥和高血壓等病癥,常用藥物有抗抑郁藥: 苯乙肼、溴法羅明、托洛沙酮、異唑肼(悶可樂(lè)) 、苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、司立吉蘭；治療帕金森病藥物: 左旋多巴；抗菌藥: 異煙肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黃霉素；降壓藥: 優(yōu)降寧；抗癌藥: 甲基芐肼等。由于MAOI 藥理作用廣泛,與許多藥物之間存在相互作用,有些相互作用可產(chǎn)生嚴(yán)重后果,在臨床應(yīng)用中必須引起高度重視，以保障臨床麻醉安全用藥?，F(xiàn)將一些MAOI 與麻醉科常用藥物相互作用分述如下。 ⑴與擬腎上腺素藥合用 非選擇性MAOI 能抑制這類(lèi)藥物的氧化脫氨基代謝,使其升高血壓的藥理作用顯著加強(qiáng)。非選擇性MAOI 與去甲腎上腺素(NA) 或腎上腺素(AD) 合用時(shí),對(duì)血壓的作用增強(qiáng)，由于相互作用溫和，可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下合用。非選擇性MAOI 與α受體激動(dòng)藥苯甲唑啉、苯福林合用時(shí)會(huì)出現(xiàn)高血壓危象，應(yīng)禁止合用。非選擇性MAOI 與間接作用的腎上腺素受體激動(dòng)藥苯丙胺或麻黃堿合用，會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性高血壓,高熱,甚至致死，應(yīng)禁止合用。如需使用這些藥物應(yīng)在非選擇性MAOI 停藥2 周以上再用。MAOI-A 與擬腎上腺素藥間的相互作用基本上同非選擇性MAOI。MAOI-B 中的帕吉蘭與擬腎上腺素間的相互作用也基本類(lèi)似非選擇性MAOI。 ⑵ 與阿片類(lèi)藥物合用 在應(yīng)用MAOI 的情況下,所有麻醉鎮(zhèn)痛藥都應(yīng)慎用,芬太尼、嗎啡、哌替啶(度冷丁)等, MAOI 可通過(guò)抑制肝藥酶系統(tǒng), 阻滯其代謝滅活, 引起嚴(yán)重的低血壓、呼吸停止及休克。其中，特別是哌替啶，與各類(lèi)型MAOI 都不能合用,由于相互作用會(huì)使腦內(nèi)5-HT 濃度增高，并且MAOI 可抑制哌替啶N 位脫甲基的速度,或減少其水解,導(dǎo)致哌替啶的致驚厥代謝產(chǎn)物(去甲哌替啶)蓄積,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮或抑制，導(dǎo)致深昏迷，甚至死亡，此種相互作用可發(fā)生在停用苯乙肼數(shù)周以后。MAOI 與嗎啡之間也有類(lèi)似相互作用,但相互作用較輕,一般不宜合用,必要時(shí)慎重使用，或采用非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。 ?、恰∨c降血壓藥合用 利血平與胍乙啶是較老的降血壓藥。MAOI-B 帕吉林在治療高血壓病時(shí)嚴(yán)禁與利血平或胍乙啶合用。利血平和胍乙啶的降血壓作用是通過(guò)阻礙神經(jīng)末梢內(nèi)NA 的再攝取,促進(jìn)NA 排出囊泡,神經(jīng)元內(nèi)MAO 將排出的NA 滅活,一定時(shí)間后耗竭神經(jīng)囊泡中的NA ,當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)沒(méi)有足夠的NA 釋放,外周腎上腺素能神經(jīng)功能減弱,產(chǎn)生降壓作用。帕吉林抑制MAO 的活性,使排出的NA 不能迅速滅活,而與其受體大量結(jié)合,反使血壓升高,引發(fā)嚴(yán)重后果。在抗抑郁治療中或抗帕金森治療中使用MAOI 的患者同時(shí)患有高血壓時(shí),禁止用利血平或胍乙啶降血壓。 ?、取∨c肌肉松弛藥合用 服用苯乙肼的患者給予去極化肌松藥琥珀膽堿后，可能引起呼吸抑制時(shí)間延遲。有報(bào)道苯乙肼可降低血漿假膽堿酯酶水平。血漿假膽堿酯酶水平降低時(shí)，可導(dǎo)致琥珀膽堿消除減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)。其他MAOI 若也能降低血漿假膽堿酯酶水平，就會(huì)與琥珀膽堿發(fā)生類(lèi)似的相互作用。非去極化肌松藥米庫(kù)溴銨也可與苯乙肼發(fā)生類(lèi)似相互作用。 ?、伞∨cβ受體阻斷藥合用 MAOI抑制單胺氧化酶，使突觸部位的腎上腺素和去甲腎上腺素濃度升高；β受體阻斷藥阻斷β受體，保留了α受體的縮血管效應(yīng)(或心肌興奮作用) ，從而使血壓升高，但這只是理論上的推測(cè)，動(dòng)物研究尚未證實(shí)上述想法。臨床上一般認(rèn)為在應(yīng)用普萘洛爾前2 周應(yīng)停用MAOI。 ?、省∨c抗焦慮藥合用 安定、舒樂(lè)安定、硝基安定等與MAOI 合用可引起極度鎮(zhèn)靜和驚厥。 ?、? 與局麻藥合用 可卡因, 能使交感神經(jīng)末梢釋放的NA 不能重新攝入，而在細(xì)胞外聚積。并用MAOI可阻滯NA 的滅活, 使具有生理活性的NA 增多從而使血管收縮、血壓升高。 ?、獭∨c茶堿、咖啡因等合用 茶堿、咖啡因等黃嘌呤類(lèi)化合物,具有明顯的中樞興奮作用,同時(shí)能興奮延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞,使血壓升高，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制組織中磷酸二酯酶的活性，使兒茶酚胺不被破壞而增加其在組織中濃度，而MAOI 通過(guò)抑制MAO 活性，增加體內(nèi)兒茶酚胺類(lèi)化合物的含量，茶堿也能直接促心肌內(nèi)兒茶酚胺的釋放，因此合用時(shí)發(fā)揮明顯協(xié)同作用，易出現(xiàn)過(guò)度興奮，血壓升高等不良反應(yīng)。 ?、? 與抗心律失常藥合用 莫雷西嗪、胺碘酮, MAOI可阻滯其代謝滅活, 作用增強(qiáng)造成心動(dòng)過(guò)緩以及傳導(dǎo)障礙。 ?、? 與降血糖藥合用 胰島素、D860 、氯磺丙脲,MAOI 能阻止前者的代謝而增強(qiáng)降血糖作用。 ?、? 與噻嗪類(lèi)利尿藥合用 MAOI 可增強(qiáng)前者的降壓作用, 易引起體位性低血壓。 |
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