血栓前狀態(tài)的定義血栓前狀態(tài)（ｐｒｅｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓｔａｔｅ，ＰＴＳ）既往稱血液高凝狀態(tài)，是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的一種病理過程，具有易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化。ＰＴＳ頗為常見，如多顆粒性早幼粒細(xì)胞白血病、腎病綜合征、高血壓病、代謝綜合征、糖尿病及惡性腫瘤；多囊卵巢綜合征、妊高癥、卵巢過度刺激綜合征等。大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明：血栓形成是在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)以及血液流變學(xué)等多種因素改變的綜合作用下發(fā)生的，這些因素在血栓形成之前已發(fā)生不同程度的變化。因此，通過有關(guān)檢測(cè)有可能識(shí)別血栓前狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理可能預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院生殖中心馬增香

ＰＴＳ與不孕不育密切相關(guān)，可能是反復(fù)流產(chǎn)、死胎、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝等孕產(chǎn)期并發(fā)癥的重要原因。所以，在不孕不育的治療過程中，充分了解這種狀態(tài)，并在臨床工作中高度重視這些問題的預(yù)防，必要時(shí)給予適當(dāng)治療，有可能會(huì)提高胚胎著床率，降低復(fù)發(fā)性流產(chǎn)率，減少或預(yù)防妊娠高血壓綜合征等疾病的發(fā)生。

病因----包括先天性和獲得性血栓前狀態(tài)，前者是由于凝血和纖溶有關(guān)的基因突變?cè)斐?，如凝血因子V突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等；后者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。

發(fā)病機(jī)制----各種先天性血栓形成引起的流產(chǎn)機(jī)制未明，目前研究最多的是抗磷脂抗體綜合征，并已經(jīng)肯定它與早、中期胎兒丟失有關(guān)。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓，甚至胎盤梗死，使胎盤血供下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，引起流產(chǎn)；或?qū)е绿簩m內(nèi)缺血，缺氧，使胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限，而發(fā)生胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，從而引起一系列胎兒出生后的生存質(zhì)量問題，如出生低體重、智力可能受影響、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)病率增高等異常。

診斷----血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，血液學(xué)檢查也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如下診斷條件可供參考1.特異性血栓前狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)作為陽性依據(jù)，它分為兩個(gè)階段：用分子標(biāo)志物診斷血栓前狀態(tài)和血漿凝血機(jī)能亢進(jìn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。分子標(biāo)志物（如D-二聚體，纖維蛋白降解產(chǎn)物-FDP等）反映的血栓前狀態(tài)表示已經(jīng)產(chǎn)生輕微凝血-纖溶反應(yīng)的病理變化。而對(duì)于雖然有危險(xiǎn)因子參與，但尚未發(fā)生凝血-纖溶反應(yīng)的患者卻只能用血漿凝血機(jī)能亢進(jìn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，如血液流變學(xué)和紅細(xì)胞形態(tài)檢測(cè)。2.適當(dāng)干預(yù)能減低血栓的發(fā)生率，異常的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)有改善，乃至恢復(fù)正常。

病例介紹

龔某，女，35歲，廣東惠州人，職業(yè)為當(dāng)?shù)貒覚C(jī)關(guān)的科級(jí)干部。因結(jié)婚7年，反復(fù)早期自然流產(chǎn)3次就診?；颊?8歲結(jié)婚，婚后不久順利懷孕，有輕度早孕反應(yīng)，早期超聲檢查“胚胎發(fā)育正常”，孕3個(gè)月時(shí)再次檢查顯示胚胎停止發(fā)育，做了清宮術(shù)。1年后第2次懷孕，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肌注黃體酮、絨毛膜促性腺激素（HCG）及口服其他常規(guī)安胎藥保胎，但仍在孕3個(gè)月左右出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育而再次行清宮手術(shù)。之后檢查發(fā)現(xiàn)血封閉抗體陰性，用其丈夫淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療4次，封閉抗體轉(zhuǎn)為陽性后再次妊娠，并入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院安胎，所用藥物與第二次安胎基本相同。但在孕3個(gè)月時(shí)依然發(fā)生胚胎停育?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)則，性生活正常，3次受孕均很容易。

診斷及治療

患者接受進(jìn)一步檢查，結(jié)果示：染色體無異常；抗核抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗HCG抗體均陰性；抗心磷脂抗體（ACA）IgG陽性；TORCH IgM均陰性；RhD（+）；女性內(nèi)分泌激素水平在正常范圍；甲狀腺功能正常；D-Ⅱ聚體804 U（正常值0～324 U）；淋胞細(xì)胞亞群檢查，CD19+細(xì)胞占14%（正常值＜10%），CD56+16+細(xì)胞占25%（正常值＜12%）；宮腔鏡檢查報(bào)告為正常宮腔；宮頸管僅能進(jìn)5號(hào)探條；B超顯示子宮大小和形態(tài)正常?？紤]習(xí)慣性流產(chǎn)的原因?yàn)榱字贵w綜合征所致的血栓前狀態(tài)。用小劑量阿司匹林（75 mg/d）治療2個(gè)月，ACA轉(zhuǎn)為陰性，D-Ⅱ聚體下降至585 U。囑其可以受孕，在當(dāng)月月經(jīng)干凈時(shí)每天皮下注射低分子肝素（法安明）5 000 IU，監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，同時(shí)指導(dǎo)性生活時(shí)機(jī)，囑從排卵后10天開始用驗(yàn)孕棒，隔天自驗(yàn)?zāi)騂CG，月經(jīng)周期第26天顯示弱陽性，即住院安胎并監(jiān)測(cè)胚胎的發(fā)育情況。法安明改為
5 000 IU皮下注射，每天2次；HCG 2 000 IU/d，肌注；黃體酮20 mg/d，肌注。每周定期測(cè)血HCG和孕酮2次，血HCG上升的翻倍時(shí)間為3.5天，孕9周時(shí)達(dá)高峰，峰值為9.5萬IU/L；每2周測(cè)1次D-Ⅱ聚體水平，孕12周時(shí)下降至423 U，超聲檢查顯示胚胎發(fā)育良好，大小與孕周相符。法安明改為
5 000 IU/d維持至孕28周，D-Ⅱ聚體水平穩(wěn)定無反跳，即予停藥。孕39周剖宮產(chǎn)出一男嬰，體重3 400 g，母嬰健康出院。

血栓前狀態(tài)的病因包括先天性和獲得性，前者是由于凝血和纖溶有關(guān)的基因突變?cè)斐?，如凝血因子ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等等；后者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。各種先天性血栓形成傾向引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚未闡明，目前研究較多的是抗磷脂抗體綜合征，并已肯定其與早、中期胎兒丟失有關(guān)。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為血液高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變,易形成局部微血栓,使胎盤血供下降,甚至胎盤梗死，胚胎或胎兒缺血缺氧,引起胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)。
血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，血液學(xué)檢查也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下診斷條件可供參考：
①特異性血栓前狀態(tài)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)作為陽性依據(jù)，它分為兩個(gè)階段：用分子標(biāo)志物診斷血栓前狀態(tài)和血漿凝血機(jī)能亢進(jìn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。分子標(biāo)志物（如D-II聚體、FDP等）反映的血栓前狀態(tài)表示已經(jīng)產(chǎn)生輕度凝血-纖溶反應(yīng)的病理變化。而對(duì)雖有危險(xiǎn)因子參與，但尚未發(fā)生凝血-纖溶反應(yīng)的病人卻只能用血漿凝血機(jī)能亢進(jìn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，如血液流變學(xué)和紅細(xì)胞形態(tài)檢測(cè)。
②用針對(duì)性的藥物或手段進(jìn)行干預(yù)后能降低血栓的發(fā)生率，異常的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)有所改善，乃至恢復(fù)正常。
2.PTS的治療
低分子肝素（LMWH）單獨(dú)用藥或聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林是目前主要的治療方法。低分子肝素和普通肝素一樣屬于抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性凝血酶抑制劑，但其具有許多普通肝素所不具備的特點(diǎn)，如半衰期長(zhǎng)，對(duì)血小板功能、脂質(zhì)代謝影響少，抗Xa/APTT活性比肝素大，極少增加出血傾向等。一般用量為5 000 IU皮下注射，每天2次。用藥時(shí)間從早孕期開始。一般是在尿HCG陽性，妊娠診斷明確即開始用藥。對(duì)于程度較重或孕前未使用過阿司匹林的患者，應(yīng)在排卵前開始用藥。治療過程中密切監(jiān)測(cè)，如果胎兒生長(zhǎng)發(fā)育良好，與孕周相符；凝血-纖溶檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常，即可停藥。但停藥后必須每月復(fù)查凝血-纖溶指標(biāo)，有異常時(shí)重新用藥。有時(shí)治療可維持整個(gè)孕期，一般在終止妊娠前24小時(shí)停止使用。
阿司匹林是通過抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推薦劑量為50～75 mg/d，許多報(bào)道指出單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林臨床效果不及單獨(dú)應(yīng)用低分子肝素或兩者合用療效好。應(yīng)用肝素和阿司匹林時(shí)要注意檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶方面的指標(biāo)。
孕期使用LMWH對(duì)母體是相當(dāng)安全的，藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)很?。坏窃诎l(fā)生藥物過敏、嚴(yán)重的出血事件及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時(shí)應(yīng)注意及時(shí)停藥。對(duì)于骨質(zhì)疏松，通?？梢詰?yīng)用鈣劑及VitD預(yù)防。在胎兒的安全性方面，目前尚未有發(fā)現(xiàn)LMWH引起胎兒畸形的報(bào)道；LMWH不通過胎盤屏障，也不會(huì)增加胎兒出血事件的發(fā)生。因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌于乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。
本患者屬習(xí)慣性早期流產(chǎn)，夫婦染色體正常排除了遺傳因素，雖然胚胎可發(fā)生染色體突變，但很少連續(xù)多次出現(xiàn)；性激素和甲狀腺功能檢查正常排除了內(nèi)分泌異常；宮頸管探查、超聲和宮腔鏡檢查排除子宮的解剖異常；感染因素也沒有證據(jù)；各種自身免疫抗體陰性可以排除自身免疫性流產(chǎn)；封閉抗體開始雖陰性，但主動(dòng)免疫治療轉(zhuǎn)陽后仍發(fā)生流產(chǎn)，說明同種免疫性流產(chǎn)也非該患者習(xí)慣性流產(chǎn)的原因。然而，患者ACA-IgG陽性，D-Ⅱ聚體水平明顯升高，說明患者存在抗磷脂抗體綜合征所致的血栓前狀態(tài)。經(jīng)過低分子肝素抗凝治療后，ACA-IgG轉(zhuǎn)陰，D-Ⅱ聚體水平下降，胚胎發(fā)育良好，也可證明血栓前狀態(tài)的診斷成立。

最后，需要注意的問題是，抗磷脂抗體可以導(dǎo)致血栓前狀態(tài)，但抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰后，血栓前狀態(tài)并不完全消失，是否還需抗凝治療以及療程的長(zhǎng)短關(guān)鍵要參考反映血凝狀態(tài)的指標(biāo)而定