肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin—inducedthrombocytopenia，HIT)是少見(jiàn)的由普通肝素(unfractionated heparin，UFH)或低分子肝素(10wmolecular weight heparin，LMWH)引起的復(fù)雜免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血小板降低和血栓形成。分為非免疫介導(dǎo)的HIT(I型)和免疫介導(dǎo)的HIT(Ⅱ型)。I型血小板降低不明顯。無(wú)需停用肝素制劑，血小板可自行恢復(fù)。但Ⅱ型HIT則需要引起重視，如沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)和正確治療，將會(huì)出現(xiàn)與其相關(guān)的血栓形成(heparin—induced thrombocytopenia with thrombosis，H11Tr)、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)等嚴(yán)重并發(fā)癥。一旦診斷或高度可疑Ⅱ型HIT，必須停用肝素類藥物，改為其他抗凝藥物.

HIT分為2型：I型為非免疫性反應(yīng)，可表現(xiàn)為早期血小板的輕度降低，通常很少小于80×109/L，不會(huì)出現(xiàn)出血和栓塞并發(fā)癥，即使繼續(xù)應(yīng)用UFH和LMWH，血小板也可自行恢復(fù)正常；Ⅱ型即臨床特指的HIT，是一種免疫介導(dǎo)的抗體反應(yīng)，應(yīng)用肝素后血小板被激活產(chǎn)生血小板因子4（PF4），免疫介導(dǎo)肝素與之結(jié)合形成復(fù)合物抗體，即HIT抗體。

Ⅱ型多發(fā)生在應(yīng)用UFH 或LMWH后的5-10天，血小板計(jì)數(shù)可明顯下降（＜50％）,可導(dǎo)致危及生命的血栓栓塞綜合征（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome，HITTS），包括心、腦、肢體血管的血栓形成和肺動(dòng)脈栓塞等。

根據(jù)使用肝素后發(fā)生血小板減少的時(shí)間，HIT可分為速發(fā)型、經(jīng)典型和遲發(fā)型。

如發(fā)生于使用肝素后的5-10天的血小板下降則為經(jīng)典型HIT，大部分患者屬于此型；

血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生于使用肝素后的24小時(shí)以內(nèi)為速發(fā)型，此類患者多于近期應(yīng)用過(guò)肝素，體內(nèi)已產(chǎn)生血小板抗體；

遲發(fā)型HIT罕見(jiàn)，多于停用肝素后3周以上出現(xiàn)血小板減少。

雖然HIT導(dǎo)致血小板減少，但出血并發(fā)癥并不多見(jiàn)，更多表現(xiàn)為血栓栓塞事件。深靜脈血栓形成和肺栓塞是HIT患者最常見(jiàn)的栓塞事件，其他還包括靜脈性肢體壞疽、腦及肢體動(dòng)脈栓塞、肝素注射部位的皮膚壞死性改變、出血性腎上腺壞死等。體內(nèi)存在血小板抗體的患者再次靜脈注射肝素后，可于30min以內(nèi)發(fā)生急性系統(tǒng)性反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸困難、呼吸循環(huán)驟停、頭痛、腹瀉等癥狀。

HIT的診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血小板計(jì)數(shù)減少情況，肝素誘導(dǎo)的血小板聚集實(shí)驗(yàn)（heparin-induced platelet aggregation,HIPA）和HIT抗體檢測(cè)結(jié)果，并參照4T評(píng)分系統(tǒng)來(lái)確定。

臨床確診HIT主要依據(jù)以下4T評(píng)分：

由于HIT致血栓形成的高危險(xiǎn)性，一旦確診，應(yīng)立即治療。

HIT的治療可總結(jié)為治療原則：

（1）立即停用并避免再次接觸肝素，包括UFH和LMWH以及肝素化的導(dǎo)管等；

（2）應(yīng)用直接凝血酶抑制劑（Direct Thrombin Inhibitors ，DTI)替代抗凝治療；

（3）監(jiān)測(cè)HIT抗體以證實(shí)診斷；

（4）避免輸注血小板；

（5）等待血小板恢復(fù)；

（6）評(píng)估下肢血管血栓形成情況。

另外，有一些藥物或措施需要絕對(duì)避免，包括：

（1）華法林：早期可導(dǎo)致維生素K依賴的蛋白C水平的迅速下降，在沒(méi)有其他藥物抗凝的情況下可導(dǎo)致肢體靜脈性壞疽，應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后應(yīng)用；

（2）輸注血小板：此時(shí)輸注血小板等于“火上澆油”，加重血栓形成；

（3）腔靜脈濾器：可導(dǎo)致破壞性的腔靜脈、髂靜脈及下肢深靜脈血栓形成；

（4）LMWH：HIT時(shí)會(huì)與UFH產(chǎn)生交叉反應(yīng)。

目前用于治療HIT的藥物包括直接凝血酶抑制劑和凝血因子X(jué)a抑制劑。二者通過(guò)抑制凝血酶活性或凝血酶的生成起抗凝作用，對(duì)血小板均無(wú)影響。直接凝血酶抑制劑來(lái)匹盧定（lepirudin）和阿加曲班（argatroban）已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療HIT。

來(lái)匹盧定通過(guò)與凝血酶結(jié)合來(lái)抑制其活性，通過(guò)監(jiān)測(cè)APTT來(lái)判斷療效，通常APTT需維持在正常值的1.5-2.5倍。該藥通過(guò)腎臟排泄，腎功不全患者慎用或禁用。另外來(lái)匹盧定具有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)和過(guò)敏反應(yīng)。阿加曲班與凝血酶活性部位可逆結(jié)合以發(fā)揮其抗凝作用，亦需將APTT需維持在正常值的1.5-2.5倍。

阿加曲班半衰期短，停藥2-4小時(shí)后凝血指標(biāo)即可恢復(fù)至用藥前水平，通過(guò)肝臟排泄，可用于腎功能不全患者。該藥物不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)用更為安全。凝血因子X(jué)a抑制劑包括達(dá)那肝素（danaparoid）、磺達(dá)肝癸鈉（fondaparinux）和利伐沙班（rivaroxaban）等。

利伐沙班是一種高選擇性、直接抑制因子X(jué)a的口服藥物，通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大血藥濃度，約2/3通過(guò)代謝降解，然后其中一半通過(guò)腎臟排出，另外一半通過(guò)糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過(guò)腎臟在尿液中排泄。對(duì)于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無(wú)需調(diào)整藥物劑量。

利伐沙班口服方便，安全性高，無(wú)需監(jiān)測(cè)，與華法林相比不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。血小板恢復(fù)正常（＜150×109/L）后，可改為華法林抗凝或繼續(xù)應(yīng)用利伐沙班，依據(jù)病情抗凝治療3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。365醫(yī)學(xué)網(wǎng) 轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明

總之，HIT是臨床應(yīng)用UFH 和LMWH時(shí)遇到的嚴(yán)重并發(fā)癥，可繼發(fā)嚴(yán)重后果，臨床上需提高對(duì)其重視程度，以降低致殘及致死率。應(yīng)用UFH和LMWH抗凝時(shí)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，一旦確診HIT，立即應(yīng)用非肝素類抗凝藥物進(jìn)行替代治療，以避免血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生。