【摘要】  痤瘡是一種毛囊皮脂腺單元疾病，好發(fā)于青春期并伴隨多種形式的損傷。痤瘡的損害通常發(fā)生在面部、頸部、后背、胸口和肩部。痤瘡是一種多因素疾病，并由多種因素相互作用產(chǎn)生。許多藥物嘗試治愈各種原因?qū)е碌酿畀?。痤瘡是一種慢性疾病，它的治療可能需要間歇的持續(xù)幾個(gè)月，甚至幾年。許多皮膚科護(hù)理專家和藥學(xué)研究學(xué)者已經(jīng)對(duì)這種疾病進(jìn)行了很多年的研究，到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多控制和減輕癥狀的治療方法及藥物、添加劑。

【關(guān)鍵詞】  痤瘡 治療藥物

    痤瘡（acne）是皮膚粉刺、青春痘、白頭、黑頭、紅頭、丘疹、膿包、囊腫等一系列過程現(xiàn)象的總稱。痤瘡是一種毛囊皮脂腺單元的自我限制性疾病。研究表明，一般發(fā)生在青春期并伴隨多種形式的損傷，其發(fā)病因素很多，一般認(rèn)為主要是青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺腫大，同時(shí)使毛囊、皮脂腺導(dǎo)管角化栓塞，皮脂淤積于毛囊形成脂栓，即粉刺。在無氧環(huán)境下，痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌大量增生、繁殖，產(chǎn)生溶脂酶，分離皮脂產(chǎn)生游離酸，刺激毛囊引起炎癥，致使毛囊壁損傷破裂，淤積的皮脂進(jìn)入真皮內(nèi)，從而引起毛囊周圍程度不等的炎癥反應(yīng)。此外，遺傳、內(nèi)分泌障礙、多脂多糖及刺激性飲食、高溫及某些化學(xué)因素，對(duì)其發(fā)生、發(fā)展也有一定影響。

    雖然痤瘡不是一種對(duì)健康嚴(yán)重的威脅，甚至對(duì)于觀察者，它的影響可能最小，但是由于關(guān)系到皮膚形象（容貌），所以對(duì)年輕人影響很大，給人造成一定的心理負(fù)擔(dān)及精神壓力。因此，醫(yī)藥企業(yè)一向十分重視對(duì)痤瘡治療藥物的研發(fā)?，F(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)近年來運(yùn)用較多的痤瘡治療藥物的作用機(jī)制、特點(diǎn)、應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展做一概述。

    1  口服治療藥物

    1.1  口服抗生素（antibiotics）

    1.1.1  米諾環(huán)素  米諾環(huán)素（美滿霉素、二甲胺四環(huán)素）是半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，與其他皮膚科常用抗生素相比，也是發(fā)生耐藥性最少的抗生素。米諾環(huán)素脂溶性高，口服吸收完全，體內(nèi)分布廣，迅速透過毛囊和皮脂腺，對(duì)痤瘡丙酸桿菌生長(zhǎng)具有抑制作用，進(jìn)食或飲用乳制品不影響其吸收。

    米諾環(huán)素自問世以來，因其對(duì)痤瘡有良好的治療效果，及其對(duì)衣原體及支原體的良好抗菌作用，迄今仍為治療痤瘡及非淋菌性尿道炎的常規(guī)首選藥物之一。薛文輝［1］使用米諾環(huán)素和替硝唑聯(lián)合治療痤瘡患者27例。治療方法為服用米諾環(huán)素（50 mg）和替硝唑（0.5 g），2次/d，同時(shí)外用氯柳酊（自制），連續(xù)用藥4周。結(jié)果：痊愈6例，顯效18例，有效3例。由于米諾環(huán)素親脂性強(qiáng)，目前臨床多用于治療痤瘡；替硝唑用來抑制痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌效果較好，二者聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗炎作用，尤其適用于中、重度和炎癥較重者。聯(lián)合用藥是否會(huì)產(chǎn)生致病菌的耐藥，尚待深入研究。米諾環(huán)素具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括大腦假瘤、色素沉著（皮膚、鞏膜及骨）等，提示米諾環(huán)素應(yīng)在醫(yī)師密切觀察下使用。

    1.1.2  羅紅霉素  羅紅霉素系大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其口服生物利用度可達(dá)72％～85％。楊擎宇等［2］以羅紅霉素治療痤瘡，并與四環(huán)素比較療效。治療方法為一組口服羅紅霉素150 mg/次；另一組口服四環(huán)素，均2次/d，4周為1個(gè)療程。結(jié)果總有效率兩組間差異有顯著性，羅紅霉素治療優(yōu)于四環(huán)素，且羅紅霉素治療2～3周時(shí)，患者炎性丘疹、膿瘡改善明顯。

    1.1.3  阿奇霉素  廣譜抗生素尤其是四環(huán)素及其衍生物在痤瘡治療中應(yīng)用廣泛，口服紅霉素的療效與四環(huán)素相當(dāng)。由于痤瘡患者需長(zhǎng)期用藥，故t1/2長(zhǎng)的藥物將提高患者依從性。阿奇霉素是紅霉素的衍生物，為十五環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)革蘭陰性菌作用較紅霉素強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，口服吸收好，組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（t1/2為68 h）。鐘連生等［3］對(duì)28例中、重度痤瘡患者采用阿奇霉素沖擊療法，每月只連續(xù)用藥4天，500 mg/d，連續(xù)12周；同時(shí)配合0.05％的維a酸乳膏外用。結(jié)果23例有效，患者炎癥性皮損程度得以明顯改善。

    阿奇霉素具有易吸收、組織及分泌物中藥物濃度高的特點(diǎn)，與四環(huán)素、紅霉素比較，具有療程短、方便、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。成纖維細(xì)胞似乎是該藥在體內(nèi)的天然儲(chǔ)庫(kù)，并較易將藥物轉(zhuǎn)移到吞噬細(xì)胞，吞噬細(xì)胞再將藥物釋放到感染部位。

    1.2  激素療法

    1.2.1  口服避孕藥  andrews和domonkos在1951年首次報(bào)道雌激素的療效。strauss［4］和pochi認(rèn)為刺激女性皮脂分泌的主要因素是卵巢分泌的雄激素，而雌激素可抑制卵巢源性雄激素的活性。他們通過雌激素療法，在口服避孕藥3個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)皮脂的生長(zhǎng)顯著減少了（有時(shí)甚至可減少40％）。如德國(guó)先令藥廠的達(dá)因-35為環(huán)丙孕酮＋炔雄醇。美國(guó)fda也批準(zhǔn)ortho公司的諾孕酯/炔雄醇用于治療痤瘡。

    1.2.2  螺內(nèi)酯  螺內(nèi)酯（spironolactone）是保鉀利尿劑，經(jīng)驗(yàn)證它可以覆蓋雄性激素受體。許多試驗(yàn)證實(shí)螺內(nèi)酯可以減少痤瘡中皮質(zhì)分泌物的產(chǎn)生。用螺內(nèi)酯治療痤瘡有35％～100％的治愈率。在歐洲，環(huán)丙孕酮醋酸酯（cyprottreone acetate）正作為一種強(qiáng)效抗雄激素藥使用。

    1.3  異維a酸  異維a酸（accutane）20世紀(jì)80年代在美國(guó)上市。該藥具有縮小皮脂腺組織，抑制皮脂腺活性，減少皮脂分泌及上皮細(xì)胞角化和痤瘡丙酸桿菌的作用，適用于重度痤瘡，尤其是結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡患者的治療。它是唯一一種不必要無限度用藥的痤瘡療法（它可獲得數(shù)月或多年的緩解期）。經(jīng)驗(yàn)表明，停用異維a酸并在三年內(nèi)不進(jìn)行任何治療，仍有39%的患者可持續(xù)無痤瘡狀態(tài)，17%的患者需要另外的局部用藥，25%的患者需要另加口服抗生素，以及19%的患者需要再用異維a酸治療。成年痤瘡患者常不能很好地耐受異維a酸的不良反應(yīng)，可嘗試較低劑量和（或）間隙療法。goulden等［5］研究了80例成年痤瘡者，這些患者在6個(gè)月的治療期內(nèi)，每4周中只治療1周，劑量為0.5 mg/（kg·d），結(jié)果有88%的病例治愈，39%的病例一年后復(fù)發(fā)。seukeran和cunliffe治療了56～75歲的9例患者，方法是0.25 mg/（kg·d）持續(xù)6個(gè)月，這些患者全部治愈，除1例外其余患者36個(gè)月后仍未復(fù)發(fā)。

    甘才斌［6］應(yīng)用異維a酸膠丸治療重度痤瘡患者52例。結(jié)果：痊愈12例，顯效31例，有效7例，無效僅2例，總有效率96.2％。觀察發(fā)現(xiàn)，患者用藥后多在4～6周明顯見效，但8～12周方可獲得較滿意療效。治療過程中出現(xiàn)了不同程度的口唇干裂、皮膚干燥等不良反應(yīng)。同時(shí)該藥對(duì)痤瘡瘢痕的改善不明顯。

    在異維a酸治療過程中，對(duì)患者進(jìn)行教育至關(guān)重要。其最重要的不良反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是在妊娠期間給藥，會(huì)對(duì)胎兒造成嚴(yán)重的損害。

    1.4  其他口服藥物

    1.4.1  甲硝唑  甲硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌?，?duì)厭氧微生物有殺滅作用，且其在人體中還原時(shí)生成的代謝物也具有抗厭氧菌作用，可抑制細(xì)菌的脫氧核糖核酸合成，從而干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。甲硝唑常與其他抗痤瘡藥聯(lián)合應(yīng)用，如維胺酯膠囊、3％維胺酯乳膏、中藥等。王慧榮［7］聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑與西咪替丁治療痤瘡120例。治療方法為餐前口服西咪替丁片0.2～0.4 g，餐后口服甲硝唑片0.2～0.4 g，3次/d，2周為1個(gè)療程，有效率達(dá)98.20％。

    1.4.2  西咪替丁  西咪替丁（甲氰咪胍）是一種h2受體拮抗藥，研究發(fā)現(xiàn)，其具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗雄性激素作用。正是因其具有的抗雄性激素作用，故其可阻斷二氫睪酮與毛囊受體的結(jié)合，使皮脂分泌減少，從而可起到減輕痤瘡損害的治療作用。西咪替丁治療痤瘡，內(nèi)服、外用均可達(dá)到較好療效［7］。

    1.4.3  丹參酮  丹參酮是丹參根的乙醚提取物，含有10種成分，總稱丹參酮，其主要成分為隱丹參酮，具有抗菌、抑菌、抗炎及性激素調(diào)節(jié)等作用，用于治療炎癥性及膿皰性痤瘡效果尤佳。史秀玲［8］對(duì)60例尋常型痤瘡（男24例，女36例；丘疹性39例，膿皰性21例）患者給予丹參酮膠囊4粒（15～17歲及體重不足50 kg者給予3粒）口服，3次/d，連續(xù)服用4周，未愈者繼續(xù)治療，最長(zhǎng)不超過6周；同時(shí)，患部涂立至欣軟膏2～3次/d。每1周復(fù)診1次，連續(xù)觀察6周。結(jié)果：治療4周后治愈9例，5周后治愈12例，6周后治愈15例，共治愈36例；顯效12例，有效11例，無效1例，總有效率為98.33％。觀察發(fā)現(xiàn)，丹參酮治療痤瘡療效好、起效快、不易復(fù)發(fā)，且未見明顯不良反應(yīng)。

    1.4.4  維胺酯  維胺酯為我國(guó)自行研制的一種維a酸類藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于全反式維a酸，主要用于治療痤瘡及其他角化異常性皮膚病。李紅梅等［9］維胺酯膠囊（商品名三蕊膠囊，重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合中藥大黃蟄蟲丸（北京同仁堂生產(chǎn)，規(guī)格3 g/丸）治療重度痤瘡，取得了較好的療效。179例患者分為三組：西藥組51例，中藥組47例，中西醫(yī)結(jié)合組81例。西藥組口服維胺酯膠囊每次50 mg，3次/d；中藥組口服大黃蟄蟲丸每次一粒，2次/d。西藥組有效率為70.59%，中藥組有效率為70.21%，中西醫(yī)結(jié)合組有效率為87.65%。西藥組和中西醫(yī)結(jié)合組患者分別出現(xiàn)不良反應(yīng)11例和16例，各占21.57%和19.75%，表現(xiàn)為輕度口唇黏膜、皮膚干燥伴瘙癢，因癥狀較輕，患者能耐受，未做處理均自愈。維胺酯膠囊能調(diào)節(jié)和控制上皮細(xì)胞分化與生長(zhǎng)，抑制角化，減少皮脂分泌，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的角化過程，促使角化異?；謴?fù)正常，抑制痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)，并有調(diào)節(jié)免疫及抗炎作用，從而減少粉刺、丘疹和膿皰的形成，維胺酯膠囊與大黃蟄蟲丸聯(lián)用具有協(xié)同作用，不失為一種治療重度痤瘡的較好方法。

    1.4.5  口服鋅制劑  目前對(duì)鋅制劑治療痤瘡的機(jī)制尚有爭(zhēng)議，相關(guān)認(rèn)識(shí)有：青春期可能有絕對(duì)或相對(duì)的鋅缺乏，致使雄性激素合成酶系統(tǒng)紊亂；鋅缺乏使維生素a轉(zhuǎn)運(yùn)激素合成酶系統(tǒng)紊亂，使血清中維生素a水平降低，組織可利用的維生素a不足，從而影響表皮的正常分化；鋅能使皮脂減少及鋅本身具有抗炎作用。目前，常用的口服鋅制劑有硫酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草酸鋅。

    2  開發(fā)中的痤瘡治療新藥

    tazarotene系蛋白質(zhì)合成抑制藥；nadifloxacin系dna拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥；g-101系蛋白質(zhì)50核糖體亞單位抑制藥；5-氨基乙酰丙酸系氧化劑；cioteronel 系雄激素拮抗藥；rauoplanin系細(xì)胞壁合成抑制藥；mk-386系5α-還原酶抑制藥；l-751788系5α-還原酶抑制藥等。

    3  小結(jié)

    據(jù)國(guó)內(nèi)外研究，在12～25歲的青少年中，痤瘡發(fā)病率高達(dá)85%，這一潛在的巨大市場(chǎng)，吸引了許多制藥公司爭(zhēng)相開發(fā)痤瘡治療藥物與劑型。他們以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，利用現(xiàn)代科技不斷進(jìn)行驗(yàn)證和比較，推動(dòng)了痤瘡治療藥物的發(fā)展。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信將有更多治療痤瘡的新藥問世，造福于痤瘡患者。