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【原創(chuàng)】藥的故事：青霉素
現(xiàn)在的人們已經(jīng)很難想象一次看似輕微的擦傷造成的感染就可能致命的情景，這就是在第一個抗生素青霉素（盤尼西林）發(fā)明之前的人類的生活。這也就可以理解為什么長久以來青霉素被人們稱作神奇之藥了。 青霉素的神奇可以追溯到1942年，它把33歲的美國康涅狄格州紐黑文市的女患者安妮米勒(Anne Miller)從死亡邊緣搶救回來。當時她因為流產(chǎn)而被鏈球菌嚴重感染，生命垂危。正好她的醫(yī)生還有一個病人，耶魯大學的醫(yī)學教授約翰 富爾頓(John F. Fulton)。重要的是這個富爾頓教授正好是霍華德.弗洛依(Howard W. Florey)的朋友， 這個牛津大學的澳大利亞病理學家正是新藥青霉素的主要研發(fā)人之一。于是富爾頓教授得以從當時開發(fā)青霉素生產(chǎn)的新澤西默克制藥公司搞到5.5克的青霉素。注射青霉素24小時之后，米勒女士的病情就見好轉(zhuǎn)，她在治療一個月之后就痊愈回家了。米勒女士于1999年去世，享年90歲。 青霉素的著名傳奇始于1928年，倫敦圣瑪麗醫(yī)院的弗萊明醫(yī)生在他并不整潔的實驗室的一個的培養(yǎng)皿里發(fā)現(xiàn)了一株霉菌，在用顯微鏡觀察這只培養(yǎng)皿時弗萊明發(fā)現(xiàn)，霉菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著 霉菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。在以后的實驗中， 弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉菌的分泌物能殺死很多種細菌。但他又發(fā)現(xiàn)青霉素-這種當時還未知的成分-不穩(wěn)定而且它的抗菌活性短暫。（大多數(shù)的青霉素進入人體之后很快被腎臟排出，所以早期研究人員從實驗者的尿中回收青霉素。）這一株霉菌后來被發(fā)現(xiàn)是青霉(Penicillium notatum)。因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素(盤尼西林, Penicillin）。  弗萊明在實驗室 弗萊明于1935年停止了對青霉素的研究，但是他1929年發(fā)表于英國實驗病理學雜志（The British Journal of Experimental Pathology)的文章卻在1938年引起了牛津大學生物化學家錢恩（Ernst B. Chain)的注意。當時錢恩正在弗洛依的組里工作。他向弗洛依提議從事青霉素的研究，但是這項工作直到1939年才真正開始。 錢恩很快就制得了一定量的較純的青霉素。弗洛依的小組首先進行了一系列的動物的吸收和毒性實驗，然后他們用感染了大劑量的鏈球菌的白鼠做了一系列的實驗。結(jié)果顯示，沒有注射青霉素的白鼠18個小時候就死了，而注射了青霉素的白鼠都存活了下來。此后一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。實驗結(jié)果證明，他們得到的青霉素稀釋三千萬倍仍然有效。它的抗菌作用比當時最厲害的磺胺類藥物還大9倍，比弗萊明當初提純的青霉素粉末的有效率還高一千倍，而且沒有明顯的毒性。 這些結(jié)果已經(jīng)足夠樂觀讓弗洛依開始在工業(yè)界尋找合作伙伴生產(chǎn)更多的青霉素以進行人體實驗，當時牛津大學實驗室的小規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)無法提供足夠的青霉素。因為二戰(zhàn)的關系，他們當時無法找到合適的英國廠家，于是弗洛依和合作者希特里（Norman Heatley）遠赴美國尋求合作。最初，只有4家廠商愿意合作：默克，輝瑞，施貴寶公司和雷德勒實驗室。 美國政府在被卷入二戰(zhàn)之后對青霉素的生產(chǎn)表示出了極大的熱忱。根據(jù)以往的戰(zhàn)爭經(jīng)驗，因為感染而造成的死亡人數(shù)比創(chuàng)傷本身引起的損失更多。美國政府急需一種能夠降低美軍死亡率的藥物，這使青霉素的生產(chǎn)變得急迫起來。后來又有二十多個公司參加到生產(chǎn)中來，于是青霉素的產(chǎn)量飆升。到1944年諾曼底登陸的時候，這些公司的產(chǎn)量已經(jīng)能滿足一年治療七百萬病人的需要。 青霉素最初都是在大的平培養(yǎng)皿里發(fā)酵生產(chǎn)的，最早的培養(yǎng)盤甚至是醫(yī)院里用的便盆。后來黑特里和美國農(nóng)業(yè)部實驗室的科學家莫耶（Andrew J. Moyer）合作改進了發(fā)酵的生產(chǎn)過程，極大的提高了青霉素的產(chǎn)率。因為擁有豐富的發(fā)酵生產(chǎn)藥物的經(jīng)驗，輝瑞公司的青霉素生產(chǎn)非常成功。到1945年底的時候，輝瑞公司的產(chǎn)量占到了世界青霉素產(chǎn)量的一半。 因為最初的產(chǎn)量有限，所以早期的青霉素都被指定用在軍事用途。最早的大規(guī)模人體實驗也都是在野戰(zhàn)醫(yī)院進行。1943年英國醫(yī)生和澳大利亞醫(yī)生攜帶青霉素隨英軍到北非戰(zhàn)場試用，而美國醫(yī)生則在太平洋戰(zhàn)場的美軍醫(yī)院試用青霉素。 1943年，英美的科學家們在提純青霉素的時候吃驚地發(fā)現(xiàn)實際上有好幾種青霉素。元素分析顯示不同的小組所制得的青霉素的成分略有不同。它們有相同的核心結(jié)構(gòu)， 但是分子的側(cè)鏈不同。英國的研究人員們采用的是表面發(fā)酵方法，他們制得的是青霉素F，又叫2-戊烯青霉素。而美國人得到的是青霉素G， 又叫芐青霉素。  芐青霉素的結(jié)構(gòu) 在搞清楚青霉素的結(jié)構(gòu)之前，人們已經(jīng)就此做了很多的研究。弗萊明和錢恩都曾經(jīng)推測青霉素是一種酶。但后來錢恩在分離和純化青霉素的研究中很快認識到這是一種小分子。經(jīng)過幾年的爭論之后，青霉素的結(jié)構(gòu)最終被牛津大學的女化學家霍奇金(Dorothy Hodgkin)通過晶體X-射線衍射解析了。它被發(fā)現(xiàn)擁有β-內(nèi)醯酰胺的核心基團。后來的研究發(fā)現(xiàn)青霉素的抗菌功能正是來自β-內(nèi)醯胺基團阻止細菌內(nèi)細胞壁的肽聚糖鏈接而殺死細胞。因為人類細胞只有細胞膜而沒有細胞壁，所以它對人體的毒性比較小。其他擁有β-內(nèi)醯酰胺官能團的抗生素還有頭孢菌素（先鋒霉素）。 雖然青霉素的發(fā)酵法生產(chǎn)非常成功，但是化學家們?nèi)匀慌M行人工合成的嘗試。1957年曾在默克公司工作過的麻省理工學院的化學教授希漢（John C. Sheehan）第一次成功實現(xiàn)了青霉素的全合成。他合成的是青霉素V（苯氧甲基青霉素）。 青霉素之后還有好幾種半合成的衍生物面世，這些衍生物都擁有β-內(nèi)醯酰胺官能團，而側(cè)基不同。和青霉素比起，它們的某些方面的功能得以提高。比如Beecham公司開發(fā)的氨必西林（Ampicillin,氨芐青霉素，1961年上市），阿莫西林（Amoxillin, 1964年上市），它們的口服吸收能力大大提高。 青霉素大量應用以后，許多曾經(jīng)嚴重危害人類的疾病，諸如曾是不治之癥的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各種結(jié)核病、敗血病、、肺炎、傷寒等，都受到了有效的抑制。青霉素的發(fā)現(xiàn)是人類取得的一個了不起的成就。弗萊明，弗洛依和錢恩三人分享了1945年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎。在他的獲獎演講中，弗萊明就敏銳地預言了抗生素抗藥性的問題。他說：“在不久的將來，青霉素就將在世界普及。缺乏藥品知識的患者很容易會減少劑量，不足以殺滅他體內(nèi)的所有細菌，從而使菌種產(chǎn)生抗藥性。” 這中情況不幸被弗萊明言中。由于青霉素的濫用，具有抗青霉素活性的細菌很快就出現(xiàn)了。這種細菌能產(chǎn)生一種可以降解青霉素的酶----β-內(nèi)酰胺酶?，F(xiàn)在細菌的抗生素抗藥性已經(jīng)是一個世界性的難題，這個問題在發(fā)展中國家尤其嚴重。由于幾十年來抗生素的不當使用或濫用，一些原本有效的抗生素不斷減效甚至失效，“抗生素抗藥性”愈演愈烈，很多細菌已由單藥耐藥發(fā)展到多藥耐藥。有醫(yī)學專家甚至悲觀推測，人類在21世紀將可能面臨對感染性疾病無藥可用的困境，可能重新回到?jīng)]有抗生素的時代即“后抗生素時代”。 |
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