DDHD2是一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)磷脂酶A1，可以從磷脂和甘油三酯中釋放飽和脂肪酸，DDHD2的突變會(huì)導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱54型（HSP54），表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)肌肉和認(rèn)知障礙。

在HSP54患者和小鼠模型中都發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元脂滴的積累，但這與傳統(tǒng)認(rèn)知相矛盾，因?yàn)樯窠?jīng)元的供能被認(rèn)為主要依賴于葡萄糖或星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的代謝物。然而，前不久有研究揭示，脂質(zhì)同樣是神經(jīng)元的重要能量儲(chǔ)備，并且是由DDHD2介導(dǎo)的。

Ddhd2能夠以活動(dòng)依賴性方式釋放特定的飽和游離脂肪酸（sFFA），尤其是長鏈的肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸。這一釋放過程在體外神經(jīng)元培養(yǎng)和健康的Ddhd2功能正常小鼠大腦經(jīng)歷高能量需求的學(xué)習(xí)與記憶行為中均有觀察到。

在最近的《自然·代謝》雜志上，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表最新研究成果[1]，他們發(fā)現(xiàn)，Ddhd2缺失會(huì)損害神經(jīng)元線粒體呼吸和ATP合成，這是長鏈sFFA水平降低導(dǎo)致的，尤其是肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸。飽和脂肪酰基輔酶A補(bǔ)充恢復(fù)了Ddhd2缺失神經(jīng)元線粒體能量的生產(chǎn)，挽救了膜運(yùn)輸、突觸功能和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面的缺陷。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)元以內(nèi)源性長鏈游離脂肪酸為能量來源的新機(jī)制，并為DDHD2突變導(dǎo)致的HSP54提供了潛在治療策略。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在體外培養(yǎng)了Ddhd2敲除小鼠的海馬神經(jīng)元，相比野生型小鼠，它們的ATP產(chǎn)生減少，盡管糖酵解增強(qiáng)，但顯然沒能完全補(bǔ)償線粒體能量的缺口。

線粒體功能測試顯示，Ddhd2敲除小鼠腦組織中乙酰輔酶A減少31.5%，神經(jīng)元耗氧率下降，ATP減少約20%。乙酰輔酶A主要在線粒體中由碳水化合物、氨基酸和脂肪酸產(chǎn)生，它的減少與Ddhd2缺失導(dǎo)致的sFFA減少相一致。

由于sFFA會(huì)被酯化為飽和脂肪?；o酶A，然后進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，生成乙酰輔酶A，再進(jìn)入三羧酸循環(huán)產(chǎn)生ATP，研究人員先嘗試了補(bǔ)充單一的飽和脂肪?；o酶A，發(fā)現(xiàn)可以顯著恢復(fù)Ddhd2缺失神經(jīng)元的耗氧率和ATP水平，聯(lián)合補(bǔ)充肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的脂肪酰基輔酶A時(shí)，效果更佳。

除了耗氧率和ATP水平之外，Ddhd2缺失神經(jīng)元中脂肪酸代謝相關(guān)蛋白表達(dá)的紊亂也得到糾正，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)改善。

Ddhd2缺失神經(jīng)元的脂肪酸代謝受損后，細(xì)胞外酸化率提高，表明糖酵解代償增強(qiáng)，而聯(lián)合補(bǔ)充脂肪?；o酶A也同時(shí)使細(xì)胞外酸化率下降，回歸了正常的代謝平衡。

研究人員進(jìn)一步深入觀察了Ddhd2缺失后線粒體的變化，發(fā)現(xiàn)線粒體結(jié)構(gòu)紊亂、定位異常，補(bǔ)充脂肪?；o酶A使線粒體形態(tài)（分布均勻性和膜完整性）恢復(fù)正常，線粒體定位向突觸區(qū)域聚集，膜運(yùn)輸、突觸功能、蛋白修飾等多種功能性蛋白表達(dá)幾乎恢復(fù)至與野生型小鼠一致的水平。

蛋白質(zhì)組的變化也體現(xiàn)在了膜動(dòng)力學(xué)和突觸結(jié)構(gòu)的變化上。Ddhd2缺失神經(jīng)元的胞吐和胞吞速率異常，膜動(dòng)力學(xué)受損，質(zhì)膜流動(dòng)性下降，而補(bǔ)充脂肪?；o酶A顯著恢復(fù)了膜流動(dòng)性和囊泡運(yùn)輸效率。突觸膜蛋白表達(dá)恢復(fù)，表征突觸傳遞功能的囊泡回收和釋放效率提高。

綜上所述，這項(xiàng)研究的結(jié)果幫助我們更深層次地理解了大腦能量代謝的范式轉(zhuǎn)變，并強(qiáng)調(diào)sFFA代謝在認(rèn)知功能中的重要作用。

對(duì)于DDHD2突變導(dǎo)致的HSP54，此前對(duì)這一疾病的細(xì)胞機(jī)制研究較為缺乏，也還沒有有效的治療方法，這項(xiàng)研究的結(jié)果幫助揭示了DDHD2功能喪失對(duì)神經(jīng)病理的復(fù)雜影響，以及聯(lián)合補(bǔ)充肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸的脂肪?；o酶A可能是未來值得進(jìn)行驗(yàn)證的一種潛在治療策略。

參考文獻(xiàn)：

[1] Saber, S.H., Yak, N., Yong, X.L.H. et al. DDHD2 provides a flux of saturated fatty acids for neuronal energy and function. Nat Metab (2025). https:///10.1038/s42255-025-01367-x

本文作者丨應(yīng)雨妍