第一部分：病例描述

患者、男、74 歲、因「間斷咳嗽、呃逆 2+月，發(fā)現(xiàn)肺部陰影半月」入院?；颊邇稍露嗲耙蜷g斷咳嗽、呃逆，無發(fā)熱、納差、消瘦、盜汗。就診我市某中醫(yī)院，予對癥處理后癥狀有好轉(zhuǎn)，同時行胸部 CT 檢查發(fā)現(xiàn)肺部陰影，并體檢時發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)?？紤]肺部病灶惡性病變可能性大故轉(zhuǎn)入我院。查體：體溫 37.5℃，呼吸 24 次/min, 脈搏 87 次/min，血壓 120/85 mmHg。神清，頭頸部、軀干皮膚可見散在花生米粒大小褐色皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，移動欠佳，皮膚無破潰，右側(cè)下胸部 3-4 cm 手術(shù)疤痕（半月前于貴陽某中醫(yī)院取皮下結(jié)節(jié)活檢手術(shù)疤痕），愈合好轉(zhuǎn)。雙側(cè)腋下各捫及一塊狀融合腫大淋巴結(jié) 2.0x3.0 cm 大小，余全身淺表淋巴結(jié)未捫及明顯腫大。雙肺叩清，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音。心腹查體無特殊，雙下肢無明顯水腫。

第二部分：常規(guī)檢測結(jié)果、常規(guī)病原學(xué)檢測結(jié)果等

輔查：血常規(guī): 白細(xì)胞:12.96 10^9/L、中性細(xì)胞比率:77.11 %、淋巴細(xì)胞比率:15.22 %、血紅蛋白:81.00 g/L。血結(jié)核抗體: 陰性，血沉:70 mm/h，白介素 6:23.67 pg/ml，超敏 C 反應(yīng)蛋白:37.58 mg/L，降鈣素原 0.324ng/ml，血清白蛋白:21.0 g/L。肺部腫瘤標(biāo)志物檢測、人免疫缺陷病毒抗原抗體、肝腎功能、電解質(zhì)、心功能無明顯異常，血 CD3CD4CD8 測定:CD3+/CD4+淋巴細(xì)胞:625 c/ul、CD3+/CD8+淋巴細(xì)胞:247 c/ul、CD3+淋巴細(xì)胞:1063 c/ul、CD4/CD8:2.53。PPD5U 試驗(yàn) 72 小時（-），γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn): 陰性。胸部 CT 增強(qiáng)：考慮右肺 Ca? 并縱隔侵犯可能。全身 PET-CT 提示：1. 全身多發(fā)骨質(zhì)破壞并代謝增高至活躍，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，建議病理活檢。2. 全身多處皮下結(jié)節(jié)并部分代謝輕度增高，考慮轉(zhuǎn)移，建議病理活檢。3. 縱隔及右肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，部分代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移。4. 右肺門稍增寬，代謝輕度增高，病變？建議纖支鏡檢查。胸腔 B 超示：雙側(cè)胸腔少量積液（右側(cè)胸腔 1.0 cm，左側(cè)胸腔 0.5 cm 無回聲區(qū)）；心包未見明顯積液。腹部 B 超回示：肝臟、膽囊、脾臟、胰腺未見明顯異常。纖支鏡檢查：右主支平隆突支氣管粘膜新生物侵潤粗糙突起，活動性出血滲出，管腔侵潤狹窄；于右主支支氣管活檢，防污染刷檢，生理鹽水支氣管肺泡灌洗檢查。多次痰液、皮下結(jié)節(jié)穿刺物及纖支鏡肺泡灌洗液結(jié)核菌抗酸染色: 陰性，Gene-Xpert 檢測陰性，真菌培養(yǎng)陰性。纖支鏡活檢免疫組化：提示炎癥，結(jié)核可能，右側(cè)腋下包塊穿刺細(xì)胞涂片：淋巴結(jié)結(jié)核可能；免疫熒光抗酸染色陰性（-）。入院后綜合上述檢查結(jié)果臨床診斷肺部結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、皮膚結(jié)核、骨結(jié)核，予 HRZE 抗結(jié)核治療；行抗結(jié)核治療后 5 天出現(xiàn)發(fā)熱，為午后發(fā)熱，體溫波動于 38.6℃ 左右，胸背部出現(xiàn)針尖樣紅色皮疹，考慮為結(jié)核藥物所致藥物過敏即?？拱A予抗過敏治療，但發(fā)熱癥狀未控制。因臨床高度懷疑感染性疾病，故取左頸部皮下包塊穿刺液送宏基因組二代測序。

第三部分：mNGS 檢測

行抗結(jié)核治療后 5 天出現(xiàn)發(fā)熱，為午后發(fā)熱，體溫波動于 38.6℃ 左右，胸背部出現(xiàn)針尖樣紅色皮疹，考慮為結(jié)核藥物所致藥物過敏即?？拱A予抗過敏治療，但發(fā)熱癥狀未控制。因臨床高度懷疑感染性疾病，故取左頸部皮下包塊穿刺液送宏基因組二代測序。

患者宏基因組測序檢查提示：真菌性感染：馬爾尼菲藍(lán)狀菌，序列總數(shù) 4976，平均序列同源性 99.6%。細(xì)菌檢測結(jié)果陰性，病毒檢測結(jié)果陰性，寄生蟲監(jiān)測結(jié)果陰性。

第四部分：鑒別診斷

追問病史患者 7+月前曾前往越南芽莊旅游，發(fā)病 2+月前前往北海旅游，有流行病學(xué)史，有發(fā)熱、納差、全身皮下結(jié)節(jié)、全身淋巴結(jié)腫大、骨質(zhì)破壞等典型臨床表現(xiàn)伴貧血、低蛋白血癥，左頸部皮下包塊膿液感染宏基因組測序檢查提示：馬爾尼菲藍(lán)狀菌。在得到宏基因組測序檢查結(jié)果的同時取左頸部皮下包塊膿液送真菌培養(yǎng)，結(jié)果回示：馬爾尼菲藍(lán)狀菌。最終診斷：播散型馬爾尼菲藍(lán)狀菌病.

第五部分：治療經(jīng)過及預(yù)后

予兩性霉素 B（0.6 mg/kg.d）抗真菌治療、營養(yǎng)支持對癥，患者經(jīng)抗真菌治療后 48 小時未再發(fā)熱，臨床癥狀逐漸改善，兩周后復(fù)查血常規(guī): 白細(xì)胞:7.84 10^9/L、血紅蛋白:88.00 g/L，血清白蛋白:30.1 g/L。一月后復(fù)查纖支鏡：氣管、隆突無明顯異常。左、右支氣管粘膜充血萎縮，未見出血及新生物?；颊叨ㄆ趶?fù)診。6 月后復(fù)查胸部 CT，系列影像學(xué)資料比較肺內(nèi)病變吸收明顯。

案例總結(jié)：

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病是由馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染所引起的一種深部真菌感染性疾病 [1]，常見于東南亞地區(qū)，我國以廣西和廣東多發(fā)。是艾滋病患者常見的機(jī)會性感染之一 [2]，而非人免疫缺陷病毒感染的報(bào)道較少，且以全身播散者罕見，同時因診斷困難，常容易誤診為結(jié)核病。健康宿主感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌后，一方面引起全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為高熱，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞顯著增高，導(dǎo)致全身嚴(yán)重消耗如消瘦、貧血及嚴(yán)重低蛋白血癥，伴血沉、C-反應(yīng)蛋白顯著增高，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭；另一方面在局部形成化膿性病灶，中性粒細(xì)胞在病變集聚并釋放溶酶導(dǎo)致膿腫形成，引起皮下結(jié)節(jié)或膿腫、骨痛及溶骨破壞、化膿性肺炎和炎癥旁積液及肝、脾、淋巴結(jié)等部位的化膿性病灶；這些改變是免疫功能正常者感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的特征，艾滋病患者很難見到 [3]。

診斷馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的金標(biāo)準(zhǔn)是培養(yǎng)，但耗時長且疾病早期培養(yǎng)的陽性率不高，不利于早期診斷。而基于宏基因組新一代測序技術(shù)（metagenomic next generation sequencing, mNGS）不依賴傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接對臨床樣本中的核酸進(jìn)行高通量測序，然后與數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對分析，根據(jù)比對到的序列信息來判斷樣本包含的病原微生物種類，能夠快速、客觀的檢測臨床樣本中的較多病原微生物（包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲），且無需特異性擴(kuò)增，尤其適用于急危重癥和疑難感染的診斷 [4]。Hu 等 [5] 通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，mNGS 敏感度高于傳統(tǒng)培養(yǎng)，對真菌、結(jié)核、病毒、厭氧菌等診斷優(yōu)勢明顯，且不受抗生素應(yīng)用的影響，是一種有潛力的檢測方法。而 Zhang 等 [6] 對分別感染組織包漿菌，利什曼原蟲或馬爾尼菲藍(lán)狀菌，但臨床癥狀相似的 5 例患者同時進(jìn)行骨髓鏡檢及宏基因組測序，發(fā)現(xiàn) mNGS 診斷準(zhǔn)確率為 100%，明顯高于傳統(tǒng)檢測手段。我省為馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的非流行區(qū)域，臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識程度不足，馬爾尼菲藍(lán)狀菌病常被漏診或誤診。此時 mNGS 可作為經(jīng)典診斷方法的補(bǔ)充，提高該病診斷的準(zhǔn)確率。本病例也證實(shí)了 mNGS 對地方流行性疾病及疑難感染快速診斷的臨床價值。

馬爾尼菲藍(lán)狀菌病的治療，目前推薦方案為靜脈滴注兩性霉素 B（0.6 mg/kg.d），兩周后該為口服伊曲康唑（400 mg/d）維持治療 [7]。該病預(yù)后良好，積極治療，可以治愈。本文患者規(guī)范治療，定期復(fù)診，目前未見復(fù)發(fā)跡象。