系統(tǒng)性硬化癥；歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟；治療指南

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）是一類自身免疫特征與血管表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的結(jié)締組織病，可導(dǎo)致皮膚、內(nèi)臟組織和血管纖維化［1］。該病臨床預(yù)后差異較大，疾病分型及器官受累的嚴(yán)重程度導(dǎo)致了不同的預(yù)后，但總體而言，盡管近年來SSc的存活率較前升高，但其仍是發(fā)生率和病死率最高的風(fēng)濕免疫性疾?。?］。基于此，2017年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）成立的國(guó)際工作組發(fā)布了系統(tǒng)性硬化癥的診治規(guī)范［3］，2024年EULAR在納入新的證據(jù)和療法后更新了這一診治規(guī)范［4］，在管理上保持連續(xù)性，并緊密遵循疾病的自然病程，指南共商定了22項(xiàng)建議，涵蓋8類臨床表現(xiàn)，包括雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon，RP）、指端潰瘍（digital ulcers，DU）、肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis，SRC）、皮膚纖維化、肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）、胃腸道受累（gastrointestinal involvement，GI）和肌肉骨骼受累；建議還包括一線和二線干預(yù)措施，為風(fēng)濕病專業(yè)醫(yī)生提供更多的治療選擇（表1）；未來研究的重要補(bǔ)充包括對(duì)血管、肌肉骨骼和胃腸道表現(xiàn)等的管理措施。該指南是在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上由業(yè)內(nèi)專家組（專家組的選拔遵循EULAR的指導(dǎo)原則）投票表決形成。本文將對(duì)指南的具體內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期推動(dòng)其傳播和應(yīng)用。

由于RP、DU和PAH具有共同的發(fā)病機(jī)制，將其列為血管病變譜系［5］。指南分別對(duì)相應(yīng)血管活性藥物的初始、升級(jí)和強(qiáng)化方案進(jìn)行了推薦。

1.1　雷諾現(xiàn)象　建議將以硝苯地平為代表的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑作為RP的一線治療方案。對(duì)控制不佳甚至出現(xiàn)DU的SSc-RP患者，可考慮使用磷酸二酯酶5抑制劑（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）［6］，如西地那非等，可使患者RP發(fā)作的日頻率、每日持續(xù)時(shí)間及RP評(píng)分方面均有好轉(zhuǎn)。對(duì)于口服藥物效果不佳的重癥SSc-RP患者，推薦將靜脈使用伊洛前列素作為二線治療方案（圖1），用藥期間需注意定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓、心率等。

2017年推薦氟西汀治療RP，但推薦強(qiáng)度為C級(jí)（SoR C），專家共識(shí)度也相對(duì)較低［3］。在本次指南中，未對(duì)氟西汀的使用提出推薦意見。關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists，ERAs）在治療RP中的有效性存在相互矛盾的證據(jù)，故專家組未制定任何推薦意見（圖1）［4］。

1.2　指端潰瘍　推薦使用PDE5i 和（或）靜脈注射伊洛前列素促進(jìn)DU愈合，波生坦可同時(shí)拮抗內(nèi)皮素A和B受體，可減少SSc患者新發(fā)DU的數(shù)量［4］（圖1），治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能和血常規(guī)，尤其是治療開始時(shí)的前3~6個(gè)月，但并非所有ERAs均可減少新發(fā)DU數(shù)量［6］。

1.3　PAH　SSc-PAH的患者在確診時(shí)應(yīng)立即啟用一線聯(lián)合治療（圖2），即PDE-5i與ERAs類藥物的聯(lián)合使用［8-10］。與單藥治療組相比，聯(lián)合治療在CTD和SSc人群中均有獲益［7］。對(duì)于進(jìn)展型PAH（心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)）的SSc患者，推薦使用靜脈注射依前列醇［4（使用過程中應(yīng)避免突然停藥，以避免 ］造成反跳現(xiàn)象），這與2017年的推薦意見一致。推薦使用其他前列環(huán)素類似物（如司來帕格，不建議有嚴(yán)重肝腎功能損傷的患者使用）治療SSc相關(guān)PAH［11-12］，與安慰劑相比，其可使發(fā)生率/病死率事件風(fēng)險(xiǎn)總體降低約44%［10］?？煽紤]使用鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑利奧西呱治療SSc-PAH［13］，該推薦與2017年意見保持一致，需注意的是利奧西呱禁與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)用，且既往反復(fù)咯血的患者慎用。專家組不推薦使用抗凝劑（華法林）治療SSc-PAH，因?yàn)槠淇稍黾硬∷缆剩?4］。

不推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting-enzyme inhibitor，ACEi）預(yù)防SRC的發(fā)生［15］，但一經(jīng)診斷SRC，應(yīng)立即啟動(dòng)ACEi治療，以降低病死率［4，16］。盡管沙坦類藥物的治療效果可能與ACEi相似，但目前仍缺乏關(guān)于沙坦類藥物治療SRC結(jié)局的相關(guān)研究，因此未制定相關(guān)推薦。強(qiáng)烈建議接受糖皮質(zhì)激素治療的SSc患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓，以盡早識(shí)別SRC的發(fā)生。

推薦使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）治療SSc患者的GERD、預(yù)防食管潰瘍和狹窄［17-18］，但缺乏長(zhǎng)期使用PPI安全性的證據(jù)。對(duì)于有胃腸動(dòng)力不足表現(xiàn)的患者，推薦使用促動(dòng)力藥物（如多潘立酮、丁螺環(huán)酮、普魯比卡因等）治療與SSc相關(guān)的癥狀性運(yùn)動(dòng)障礙［19］。盡管如此，SSc患者胃腸道癥狀的治療仍然是一個(gè)難題，目前還缺乏有效治療方法。專家組建議輪替使用抗生素治療小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)［4，19］。鑒于目前針對(duì)SSc胃腸道表現(xiàn)的循證證據(jù)有限，結(jié)合患者代表的迫切需求，專家組一致建議將SSc胃腸道疾病研究列為優(yōu)先級(jí)別最高的科研方向。未來研究不僅需要探索緩解癥狀的治療方法和干預(yù)措施，更應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估藥物對(duì)SSc胃腸道病變的潛在療效。

該指南將皮膚纖維化和ILD作為纖維化病變譜，評(píng)估了免疫抑制和靶向治療對(duì)皮膚和肺纖維化的療效，與2017年相比，推薦意見發(fā)生了重大變化。

4.1　皮膚纖維化　推薦使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯和（或）利妥昔單抗治療SSc相關(guān)的皮膚纖維化。與2017年的更新相比，甲氨蝶呤的證據(jù)等級(jí)并未提升。甲氨蝶呤可能對(duì)改善早期皮膚硬化有效，但對(duì)內(nèi)臟器官受累無明顯療效。在兒童患者中，推薦劑量為每周15 mg/m2，建議至少持續(xù)治療24個(gè)月后，方可考慮逐步減量至停藥。與口服霉酚酸酯組對(duì)比，口服環(huán)磷酰胺組患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著升高，但二者均可減少皮膚纖維化［20-21］。SSc患者靜脈輸注4次利妥昔單抗375 mg/m2，24周時(shí)mRSS絕對(duì)改善值顯著高于安慰劑組，且不良事件發(fā)生率無差異［22］。托珠單抗可用于治療早期炎癥性彌漫型系統(tǒng)性硬化癥（diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc）患者的皮膚纖維化［23-24］。需進(jìn)一步研究以明確靜脈注射免疫球蛋白在SSc皮膚受累中的潛在療效［25］。

4.2　肺間質(zhì)纖維化　對(duì)于尚未開始免疫抑制治療的SSc-ILD患者，推薦使用霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗治療［4，20-21，26］（圖3）。酪氨酸激酶抑制劑尼達(dá)尼布可單獨(dú)或聯(lián)合霉酚酸酯治療SScILD［27-28］，但尼達(dá)尼布的不良事件發(fā)生率較高（最常見不良事件為腹瀉）［29］。推薦使用托珠單抗治療早期炎癥性SSc-ILD［23-24，30］。

對(duì)于早期嚴(yán)重dcSSc且預(yù)后不良的特定患者，若無晚期心肺受累，可考慮采用高強(qiáng)度免疫抑制治療（通常包括環(huán)磷酰胺）聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（haematopoietic stem cell transplantation，造血干細(xì)胞移植）［4］。但HSCT從未與其他免疫抑制或靶向治療進(jìn)行比較，因此在臨床決策時(shí)需審慎評(píng)估治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于存在心功能不全的患者，更需充分考慮其治療相關(guān)病死率。

推薦使用甲氨蝶呤治療SSc相關(guān)的肌肉骨骼受累。缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素、托珠單抗或利妥昔單抗對(duì)關(guān)節(jié)受累SSc患者的治療影響。阿巴西普對(duì)關(guān)節(jié)受累可能有一定效果［31-32］，靜脈注射免疫球蛋白可輕度改善關(guān)節(jié)癥狀，但需要更多數(shù)據(jù)支持［33］。JAK抑制劑托法替尼對(duì)關(guān)節(jié)受累治療無效［34］。

在SSc中，不能采用“一刀切”的策略，即應(yīng)綜合考慮疾病的持續(xù)時(shí)間、合并癥、患者的偏好、當(dāng)?shù)氐乃幬锟色@得性和費(fèi)用，再作出治療決策。該指南根據(jù)近年來SSc治療領(lǐng)域的研究和進(jìn)展，更新了SSc相關(guān)的RP、DU、PAH、ILD等的治療流程，有利于臨床醫(yī)生對(duì)SSc患者實(shí)現(xiàn)全面的治療與指導(dǎo)。

由于缺乏當(dāng)前證據(jù)和（或）專家和患者代表所倡導(dǎo)的需求未得到滿足，如胃腸道和肌肉骨骼表現(xiàn)的治療方面，SSc治療仍有部分尚未解決，因此尋找新的治療方案是亟待解決的問題。該指南的某些內(nèi)容在我國(guó)應(yīng)用受限，如生物制劑治療價(jià)格昂貴，部分家庭無力承擔(dān)，仍以激素、甲氨蝶呤等藥物治療為主。

總之，臨床醫(yī)師應(yīng)在指南的指導(dǎo)下，結(jié)合我國(guó)臨床診治現(xiàn)狀和患者的具體情況，給予個(gè)體化的治療，以期達(dá)到治療效果最大化和副反應(yīng)最小化。

作者貢獻(xiàn)聲明　張彩慧負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)、撰寫；宋紅梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)、修訂

利益沖突　所有作者聲明無利益沖突

（2025-05-10收稿　2025-07-26修回）