目的  分析高原地區(qū)非瓣膜性心房顫動（簡稱房顫）患者發(fā)生腦卒中的臨床特征及其危險因素，并構建相關風險預測模型。方法  回顧性選取青海地區(qū)1 062例非瓣膜性房顫患者的臨床資料，根據(jù)是否發(fā)生腦卒中分為卒中組（102例）與非卒中組（960例）。對兩組相關指標進行單因素分析以篩選變量，采用多因素Logistic回歸分析，探討影響青海地區(qū)非瓣膜性房顫患者腦卒中風險的獨立危險因素，構建相關列線圖（又稱諾莫圖）模型，并采用ROC曲線及校準曲線分析等手段評價模型的預測效能。結果  年齡、體重指數(shù)、收縮壓、HAS-BLED評分、CHA₂DS₂-VASc評分、右心室內(nèi)徑、國際標準化比值（INR）、B型利鈉肽（BNP）、性別、高血壓病史等在卒中組與非卒中組患者間的差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。經(jīng)單因素Logistic分析初步篩選變量后，進行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡（OR＝1.173，95%CI 1.090～1.261)、體重指數(shù)（OR＝1.304，95%CI 1.131～1.503)、HAS-BLED評分（OR＝2.695，95%CI 1.740～4.176)、CHA₂DS₂-VASc評分（OR＝2.378，95%CI 1.791～3.157)、BNP（OR＝1.001，95%CI 1.001～1.002)、性別（OR＝3.671，95%CI 1.820～7.406)、高血壓（OR＝2.071，95%CI 1.079～3.977)是預測患者發(fā)生腦卒中的獨立危險因素?；谝陨?個影響因素構建諾莫風險預測模型，模型預測準確率C指數(shù)為0.93(95%CI 0.90～0.95)，AUC值為0.96（95%CI 0.93～0.99），表明該模型的擬合效果好，模型校準曲線接近理想曲線。結論  青海地區(qū)非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的主要影響因素是年齡、BMI、HAS-BLED評分、CHA₂DS₂-VASc評分、BNP、性別、高血壓，基于此構建的模型能夠準確預測這類患者的腦卒中風險。

高原地區(qū)；心房顫動；腦卒中；危險因素；諾莫圖

      隨著技術的進步，房顫的診治及其并發(fā)癥預防已經(jīng)形成規(guī)范化的診療流程，預防栓塞事件的發(fā)生一直都是房顫治療策略中的重要環(huán)節(jié)。CHA₂DS₂-VASc評分作為當前評估房顫腦卒中風險的首選工具（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），其包含的危險因素忽略了相關檢驗指標，導致對腦卒中低?；颊叩脑u估不夠細化。高原地區(qū)房顫患者由于居住環(huán)境的特殊性、民族結構及臨床疾病譜的不同，以及醫(yī)療水平相對落后等因素的存在，其腦卒中疾病特征可能有別于平原地區(qū)。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，生物學指標對房顫相關腦卒中的預測起著重要的作用。

      本研究通過構建高原地區(qū)房顫患者腦卒中風險預測模型，揭示了年齡與高血壓對腦卒中的預測價值，與已有的腦卒中風險預測模型（CHA₂DS₂-VASc評分、ABC評分、ATRIA評分）的觀點一致。美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布的卒中預防指南中提到，年齡是腦卒中最重要的危險因素。中國40歲及以上人群的腦卒中總體患病率為2.45%（95%CI 2.41～2.49），隨著年齡的增長，腦卒中風險逐漸增大，從40～49歲年齡組的0.49%升高至70歲以上年齡組的4.74%。高齡人群的腦卒中風險可能源于血液黏度增加、血管壁彈性下降、血管硬化和變窄、炎癥反應及氧化應激等多重因素的協(xié)同作用。此外，高原低氧環(huán)境可能通過氧化應激加速血管內(nèi)皮功能障礙，進一步增加高齡房顫患者的腦卒中風險。因此，高齡患者的腦卒中風險往往更大，需要嚴格管控可控危險因素、動態(tài)評估風險并加強針對性治療。血壓升高時血管壁內(nèi)皮屏障受損，低密度脂蛋白等脂類物質(zhì)沉積于內(nèi)皮損傷處，導致血流剪應力異常，促進血小板活化與纖維蛋白沉積：以上因素共同促進動脈粥樣硬化斑塊形成。另外，高原環(huán)境通過使交感神經(jīng)代償性興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等途徑共同作用，增加腦卒中風險。機體缺氧時羥基化進程被抑制，NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS增加，共同促進低氧誘導因子的積累，導致血管功能異常、氧化應激反應增強和血管重塑，促進高血壓的發(fā)生。低氧誘導因子積累也可促進血管內(nèi)皮素-1的表達，后者通過激活相應受體引起血管收縮，導致血壓調(diào)節(jié)異常。以上因素共同形成高血壓-房顫-腦卒中的惡性循環(huán)。相關研究數(shù)據(jù)顯示，高血壓與腦卒中風險顯著相關（OR=4.65，95%CI 4.49～4.82）。TORLASCO等的研究表明，急性暴露于高原的人群24 h動態(tài)血壓和心率均明顯升高，且與海拔高度呈正相關，而合并高血壓的房顫患者腦卒中的發(fā)生風險是血壓正常房顫患者的1.186倍。以上結果提示，針對高原房顫患者，強化血壓管理是腦卒中干預的關鍵環(huán)節(jié)。值得一提的是，徐海峰等對西北中海拔地區(qū)房顫患者發(fā)生腦卒中的危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)海拔是腦卒中的保護因素。ORTIZ-PRADO等的研究指出，長期居住于3 500 m海拔以下地區(qū)的人群因血管生成及血氧適應性調(diào)節(jié)作用，腦卒中風險可能降低；而居住于超過3 500 m海拔地區(qū)人群的腦卒中發(fā)生風險明顯增加，可能是由紅細胞增多和血液黏度增加所致。由于本研究缺少對不同海拔地區(qū)患者的分層分析，因此未得出相關結論。

        KIM等對501項隊列研究進行的薈萃分析顯示，BMI每增加5 kg/m²，缺血性腦卒中（RR=1.36,95%CI 1.25～1.47）和房顫(RR=1.23,95%CI 1.17～1.30)的發(fā)生風險均增加，與本研究結論相似。上述機制可能涉及脂肪組織分泌的炎癥因子可上調(diào)低密度脂蛋白的氧化易感性，同時激活凝血因子共同促進血栓形成，還可通過誘導胰島素抵抗促進脂質(zhì)氧化及內(nèi)皮功能障礙，從而加速動脈粥樣硬化進程。另外，脂肪的積累還可能導致血壓調(diào)節(jié)失衡，間接增加腦卒中風險。值得注意的是，“肥胖悖論”是指腦卒中發(fā)生后，肥胖和超重患者比體重正?；蝮w重不足的個體具有更明顯的生存優(yōu)勢，這一結論的出現(xiàn)影響了對腦卒中后患者體重管理的策略。但目前這一結論仍然缺乏公認的生物學解釋，對高風險患者加強體重管理仍然是主流。由BMI定義的肥胖無法反映全身的脂肪分布情況，臨床上可以納入其他肥胖相關指數(shù)（如腰圍、腰臀比等）以更準確地評估肥胖狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，卒中組血清BNP水平明顯升高。MARUYAMA等在BNP水平與房顫引起腦卒中的相關因素分析中發(fā)現(xiàn)，梗死面積較大、改良Rankin量表（mRS）及CHA₂DS₂-VASc評分較高的房顫患者，其BNP水平顯著升高。趙艷春等在分析血清生物學標記物對非瓣膜性房顫患者左心房血栓的診斷意義時發(fā)現(xiàn)，血栓組的BNP前體水平明顯高于無血栓組，且與左心耳流速、左心房前后徑及血清D-二聚體聯(lián)合檢測可提高對非瓣膜性房顫患者左心房血栓的診斷能力。除反映心房壓力負荷、心肌纖維化及炎癥反應外，BNP及其依賴性受體在大腦中廣泛表達，其作為內(nèi)源性保護因子，通過環(huán)磷酸腺苷途徑抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDAR）的活性；而NMDAR會通過對GluN3A亞基進行調(diào)控使Ca²⁺內(nèi)流增加，從而引發(fā)線粒體功能障礙、活性氧過量產(chǎn)生等級聯(lián)反應。未來需通過多中心研究來驗證納入BNP模型的預測效能。另外，本研究將目前國內(nèi)外公認的房顫栓塞出血評分納入模型，以提高模型的預測能力。經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，HAS-BLED評分和CHA₂DS₂-VASc評分是房顫患者腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。

      本研究還發(fā)現(xiàn)男性腦卒中風險高于女性，這種性別差異與CHA₂DS₂-VASc評分中的獨立危險因素相矛盾?？赡艿脑蚴潜狙芯恐谢颊咝詣e、年齡分布不均衡，且女性性別因素在房顫的腦卒中風險評估中只起到效應修飾作用，而不是獨立危險因素。此外，本研究未顯示出房顫類型與腦卒中發(fā)生風險的相關性，與WANG等的研究結論相吻合，但與ROCKET-AF試驗的結論相悖。出現(xiàn)不同結論的原因可能是由于亞洲患者心房重構發(fā)展過程緩慢及在抗凝治療普及程度上存在差異性。冠心病、糖尿病等病史在樣本中也未顯示出顯著的差異性，可能的原因有兩方面：一方面是本研究樣本量相對較小，存在選擇偏倚；另一方面，納入患者通過科學的血壓和血糖控制可能抵消高血壓和糖尿病病史帶來的影響。

      考慮到高原環(huán)境的特殊性，目前還未出現(xiàn)高原房顫所致腦卒中的相關風險預測模型。本研究提出了一個適用于高原地區(qū)房顫患者發(fā)生腦卒中的臨床風險預測模型，通過繪制諾莫圖展示了該模型的預測能力，模型預測準確率C指數(shù)為0.93，區(qū)分度較優(yōu)，模型AUC值為0.96，預測效能較高，可以為高原地區(qū)房顫患者的抗凝治療決策提供更為準確的參考依據(jù)。但本研究仍存在一定的局限性：本研究為單中心回顧性研究，雖然已經(jīng)通過多因素回歸分析控制混雜因素，但患者是否進行抗凝治療、藥物種類及劑量都可能對研究結果帶來偏倚，未來需要開展前瞻性研究，收集患者的抗凝數(shù)據(jù)以提升模型的可靠性；在構建預測模型時，本研究同時納入了CHA₂DS₂-VASc評分及其部分組成變量如年齡、性別、高血壓等，雖然最終得出的模型展現(xiàn)出良好的預測效能，但這種做法可能會增加共線性風險、導致出現(xiàn)模型系數(shù)不穩(wěn)定等問題，未來的研究應探索更優(yōu)的預測模型建立策略，專注于識別高原特有的、獨立于傳統(tǒng)評分的預測因子；部分結果的置信區(qū)間較寬，可能與樣本量不足、數(shù)據(jù)變異性較大或高原地區(qū)人群特異性有關，未來需要擴大樣本量并開展多中心驗證，以提高結果的穩(wěn)定性。本研究未納入患者高原地區(qū)的居住年限及居住地海拔數(shù)據(jù)，無法精準定位風險閾值，未來需要進一步量化上述指標，以明確其與腦卒中風險的相關性。