上期我們回顧了來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Paul F Dellaripa教授關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和肺健康的相關(guān)內(nèi)容，這期我們來看看關(guān)于系統(tǒng)性硬化癥和肺健康，教授都做了哪些報(bào)道呢？

認(rèn)識SSc-ILD

系統(tǒng)性硬化癥(SSc) 也稱為硬皮病，是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的炎癥-纖維性疾病，特點(diǎn)是皮膚和某些內(nèi)臟器官的細(xì)胞外基質(zhì)過多沉積。主要侵犯皮膚，其次是消化道和呼吸道，呈多系統(tǒng)、多器官性損害。

超過80%的系統(tǒng)性硬化患者會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)受累，是最常見的致死原因。其中肺間質(zhì)病變是SSc常見的并發(fā)癥和預(yù)后不良因素。50%彌漫性硬皮病患者會出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病，最常見的類型為NSIP。約25%局限性硬皮病患者會出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病，常表現(xiàn)為勞力行呼吸困難，干咳。

SSc-ILD治療時(shí)機(jī)的選擇

SSc-ILD患者5年存活率約90%，1２%-16%發(fā)展為慢性呼吸功能衰竭或嚴(yán)重的限制性肺疾病，因此臨床醫(yī)師首先面臨的挑戰(zhàn)是哪些ILD患者需要積極治療，哪些患者預(yù)期能從免疫抑制治療中的獲益大于治療所造成的損害，從而避免過度治療。一般來說，治療的力度主要根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)來決定。

首先評估患者是否有炎癥狀態(tài)，炎癥性病變是可以逆轉(zhuǎn)的，早期治療非常必要。炎癥狀態(tài)的評估包括多方面，如關(guān)節(jié)腫痛的有無、炎癥指標(biāo)的增高程度、肺功能和影像學(xué)改變（如磨玻璃影、斑片影、實(shí)變影、纖維條索影或蜂窩影等），支氣管肺泡灌洗液（BAL）和肺活檢亦可用于評估。其次，評估疾病進(jìn)展程度。

已有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后前4年SSc-ILD進(jìn)展最快，尤其是前2年，肺功能下降程度是最重要評估疾病進(jìn)展的指標(biāo)。此外，還要根據(jù)病程、臨床表現(xiàn)、改良的羅德曼皮膚評分（MRSS）評分、高分辨率CT（HRCT）評分等，當(dāng)然還有一些提示疾病進(jìn)展的指標(biāo)，如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體陽性、高IL-6的水平等。

SSc合并亞臨床型ILD的患者不一定需要積極治療。如果患者炎癥重，病情進(jìn)展快，應(yīng)采取積極而強(qiáng)有力的治療方案，激素聯(lián)合免疫抑制劑；如果炎癥活動輕，病情較輕或纖維化病變?yōu)橹?，可予單用激素或免疫抑制劑和抗纖維化治療。Goh等提出HRCT顯示受累病灶>20%才用免疫抑制劑治療，也有學(xué)者建議加上用力肺活量（FVC）%在3-12個月內(nèi)下降>10%，或FVC%小于預(yù)計(jì)值的70%開始治療，包括誘導(dǎo)緩解和長期維持2個階段。

SSc-ILD的治療

1.免疫抑制劑的選擇

環(huán)磷酰胺是經(jīng)典的治療CTD-ILD藥物，其可以降低淋巴細(xì)胞絕對數(shù)目、抑制淋巴細(xì)胞對特異性抗原帶來刺激并對淋巴細(xì)胞功能進(jìn)行選擇性抑制，從而減少部分淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，也是通過隨機(jī)對照研究（RCT）治療SSc-ILD有效的藥物。一項(xiàng)美國13個臨床中心，158名患有硬皮病、限制性肺生理學(xué)、呼吸困難和炎性間質(zhì)性肺病的患者，雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，以確定口服環(huán)磷酰胺對活動性肺泡炎和硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺病患者肺功能和健康相關(guān)癥狀的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在158名患者中，145名患者完成了至少6個月的治療并被納入分析。環(huán)磷酰胺組和安慰劑組12個月FVC預(yù)測值的平均絕對差為2.53%（95%可信區(qū)間，0.28-4.79%），有利于環(huán)磷酰胺（P<0.03）。治療相關(guān)的生理和癥狀結(jié)局方面也存在差異，FVC的差異維持在24個月。環(huán)磷酰胺組不良事件發(fā)生率較高，但兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異不顯著。有癥狀的硬皮病相關(guān)間質(zhì)性肺病患者口服環(huán)磷酰胺1年對肺功能、呼吸困難、皮膚增厚和健康相關(guān)的生活質(zhì)量有明顯但適度的有益作用。在研究的24個月內(nèi)，對肺功能的影響得以維持。

圖：12個月預(yù)測FVC的百分比以及從基線到12個月預(yù)測FVC百分比的變化

Tashkin DP,etal.N EngI J Med 2006,354-2655.

嗎替麥考酚酯能夠通過抑制嘌呤的從頭合成路徑抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞，也能夠誘導(dǎo)激活的T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，抑制白細(xì)胞聚集到炎癥部位，具有抗炎、抑制免疫和靶向抗纖維化的作用，近來嗎替麥考酚酯已被證明在CTD-ILD的治療有作用，被認(rèn)為是可以替代環(huán)磷酰胺的最佳選擇。最近美國一個隨機(jī)雙盲的硬皮病肺疾病研究（SLS）Ⅰ期臨床和SLSⅡ期研究結(jié)果提示，MMF相對于安慰劑治療SSc-ILD，可改善FVC、DLCO、皮膚硬化評分和呼吸困難。MMF治療SSc-ILD有一定的效果，尤其是用于維持治療，但是否可以替代環(huán)磷酰胺用于一線治療，還需多中心RCT研究證實(shí)。

硫唑嘌呤是一種抗代謝藥，具有免疫抑制作用，能抑制嘌呤核酸的生物合成，通過抑制T淋巴細(xì)胞的作用來抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)及細(xì)胞毒性，但其起效較慢。硫唑嘌呤是一個常用于治療SSc-ILD的藥物。一項(xiàng)比較硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺作為一線藥治療SSc-ILD的RCT顯示，硫唑嘌呤組患者FVC和DLCO明顯惡化，環(huán)磷酰胺組顯示FVC有改善的傾向，而近期的一項(xiàng)研究則顯示用環(huán)磷酰胺治療SSc-ILD患者，誘導(dǎo)緩解后改為硫唑嘌呤維持治療，可使87.5%患者肺功能改善和維持穩(wěn)定，因此不建議硫唑嘌呤治療用硫唑嘌呤還是MMF目前沒有指南建議，最近澳大利亞的一個研究顯示MMF與硫唑嘌呤治療SSc-ILD的治療效果相似，但早期由于不良反應(yīng)停藥的概率MMF較硫唑嘌呤少。 

2.生物制劑治療

近年來生物制劑治療難治性SSc-ILD得到越來越多研究的支持，Daoussis等研究利妥昔單抗治療14例SSc-ILD患者2年，可改善肺功能FVC、DLCO和皮膚纖維化MRSS。歐洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)用利妥昔單抗患者FVC保持穩(wěn)定，DLCO較基線水平改善，與對照組比較，用利妥昔單抗患者顯示可阻止FVC的下降，且沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。Daoussis等的研究顯示用利妥昔單抗比較硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、MMF治療SSc-ILD患者，利妥昔單抗能更好地改善患者的FVC和皮膚硬化，且不良反應(yīng)無增加。

盡管還需要RCT進(jìn)一步證實(shí)，但目前研究提示利妥昔單抗是一個有效的可替代環(huán)磷酰胺的誘導(dǎo)緩解藥，尤其是環(huán)磷酰不能耐受或使用有禁忌的患者。

抗IL-6受體抗體托珠單抗治療SSc患者，結(jié)果顯示皮膚變軟，膠原纖維束變薄，但肺纖維化沒有改變。最近由于托珠單抗治療SSc的研究（faSScinate）Ⅱ期臨床結(jié)果顯示托珠單抗可以持續(xù)改善SSc患者皮膚增厚，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)其治療SSc，但是否可用于SSc-ILD的治療還需要進(jìn)一步的觀察。

其他的生物制劑如阿巴西普、抗TNF等治療SSc-ILD只有少數(shù)的病例報(bào)道，對纖維化病變的進(jìn)展無明顯作用，TNF還可以引起ILD，不建議使用。

3.抗纖維化治療

目前的抗纖維化藥物有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，尼達(dá)尼布已被批準(zhǔn)用于治療SSc-ILD。然而，這兩個藥物抗纖維化作用都非常弱，只能延緩它的發(fā)展，并不能夠逆轉(zhuǎn)。所以說，目前為止沒有真正抗纖維化的藥物顯示治療纖維化有效。吡非尼酮是一種羥基吡啶分子，兼有抗炎和抗纖維化的作用，2010年日本，2014年FDA和歐盟批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。Nagai等研究顯示吡非尼酮治療治療慢性進(jìn)展的肺纖維化患者，可穩(wěn)定胸部HRCT評分和動脈氧分壓。

LOTUSS研究是一個開放性研究，評估吡非尼酮治療SSc-ILD患者的安全性和耐受性，結(jié)果顯示吡非尼酮的安全性和耐受性均可接受，16周時(shí)16.7%患者的FVC增加5%或更多，DLCO水平較基線增加1.5%，31.7%患者DLCO水平增加5%或更多，提示吡非尼酮治療SSc-ILD可能有一定的效果。

尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時(shí)作用于血小板源性生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）3個靶點(diǎn)，通過競爭性與這些受體結(jié)合，尼達(dá)尼布能夠阻止下游信號傳導(dǎo)，抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化，減緩IPF的疾病進(jìn)展。下面重點(diǎn)介紹一下SENSCIS trial：

這是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，以研究尼達(dá)尼布在系統(tǒng)性硬化相關(guān)的ILD患者中的療效和安全性。這些患者以1：1比例隨機(jī)分配，接受每天兩次口服150mg的尼達(dá)尼布或安慰劑。主要終點(diǎn)是在52周內(nèi)評估的強(qiáng)制肺活量（FVC）的年下降率。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是經(jīng)過修正的Rodnan皮膚評分和第52周的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）的總評分相對于基線的絕對變化。

結(jié)果：總共576名患者接受了至少一次尼達(dá)尼布或安慰劑治療；51.9％患有彌漫性皮膚系統(tǒng)性硬化癥，48.4％在基線時(shí)接受霉酚酸酯。在主要終點(diǎn)分析中，尼達(dá)尼布組的FVC調(diào)整后年變化率為每年-52.4 ml，安慰劑組為-93.3 ml/年（差異為每年41.0 ml；置信區(qū)間為95％[CI]，2.9至79.0；P＝0.04）?；诙啻螝w因的缺失數(shù)據(jù)敏感性分析得出主要終點(diǎn)的P值范圍為0.06至0.10。試驗(yàn)組之間，修改后的Rodnan皮膚評分與SGRQ總評分相對于基線的變化在兩組之間無顯著差異，差異為-0.21（95％CI，-0.94至0.53；P = 0.58）和1.69 （95％CI，-0.73至4.12 [未針對多次比較進(jìn)行調(diào)整]）。在尼達(dá)尼布組和安慰劑組中，腹瀉是最常見的不良事件，占75.7％；在安慰劑組中，占31.6％。

結(jié)論：在患有系統(tǒng)性硬化癥的ILD患者中，使用尼達(dá)尼布的FVC的年下降率低于使用安慰劑的患者。對于全身性硬化癥的其他表現(xiàn)，未觀察到尼達(dá)尼布的臨床益處。在該試驗(yàn)中觀察到的尼達(dá)尼布不良事件特征與特發(fā)性肺纖維化患者相似。

圖：FVC的下降

同時(shí)，試驗(yàn)中觀察到FVC年下降率的絕對組間差異（41mL，有利于尼達(dá)尼布組）小于樣本量計(jì)算中的假設(shè)值。推測這是因?yàn)榇蠹s一半的試驗(yàn)人群在接受尼達(dá)尼布治療的同時(shí)接受了MMF。這導(dǎo)致了一個試驗(yàn)人群，其中安慰劑組FVC的下降低于根據(jù)歷史數(shù)據(jù)假設(shè)的水平。安慰劑組FVC的下降以及尼達(dá)尼布的作用強(qiáng)度因MMF的使用而不同。盡管當(dāng)前試驗(yàn)中觀察到的FVC調(diào)整后的年下降率存在較大的差異性，并且根據(jù)MMF的使用情況對未進(jìn)行隨機(jī)分組的患者進(jìn)行比較存在固有的局限性，但這些數(shù)據(jù)表明MMF對肺功能有潛在益處。

Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528.

總之，目前對于SSc-ILD治療時(shí)機(jī)、藥物和方法的選擇面臨許多挑戰(zhàn)，目前這方面的研究不多，更多的是醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，國際上曾經(jīng)把一些專家召集在一起開會討論治療方案，對于NSIP雖然臨床數(shù)據(jù)不多，不過大多數(shù)專家還是建議免疫抑制劑治療，這點(diǎn)和UIP是不一樣的，那么如何治療呢？這點(diǎn)和血管炎的治療類似，分兩步，誘導(dǎo)緩解，鞏固維持。誘導(dǎo)緩解在國外65%的專家建議靜脈或者口服CTX，第二個藥物是MMF或者硫唑嘌呤，維持治療更多的是用MMF,其次也可以使用硫唑嘌呤或者CTX。關(guān)于激素治療，在UIP不建議使用，那么在NSIP是否可以使用呢？目前的專家意見和數(shù)據(jù)都是模糊的。

Walker KM,etal.Semin Arthritis Rheum. 2012 Aug;42(1):42-55.