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NRG Oncology粒子治療工作組主導發(fā)表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics的這篇文章，專注于質子治療中相對生物學效應（RBE）的概念，旨在為下一代質子治療臨床試驗提供關于研究和使用RBE的最佳實踐建議，這可能與當前標準質子RBE值1.1（相對于光子）有所不同。我們上期分享了當前質子治療中劑量限制和處方的理論依據(jù)、可變RBE的實驗室數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)，詳情請見《NRG Oncology白皮書：質子治療中的相對生物學效應（RBE）（一）》。本期為大家分享在腫瘤與正常組織中對于RBE的考量、減少不確定性所需數(shù)據(jù)、計劃優(yōu)化的實踐以及展望。 質子治療的相對生物學效應（RBE）：當前臨床實踐及其理論依據(jù) 要評估腫瘤中的RBE，需要開展關注于腫瘤控制的大型臨床試驗。然而，當前正在進行的大型臨床研究主要比較質子治療與光子治療對正常組織的影響。一方面，由于最初引入RBE值1.1時采取了保守的估計值，人們預期大多數(shù)腫瘤的RBE實際上會更高，這在結合已確立的腫瘤α/β比值和體外研究結果時得到了證實，但需要注意的是，臨床推導的α/β值與克隆形成細胞生存實驗中的α/β值并不直接兼容。另一方面，髓母細胞瘤(medulloblastoma)預期具有更高的α/β比值，因此有人推測髓母細胞瘤的RBE可能小于1.1，從而可能導致局部控制率的降低。然而，在一項回顧性分析中，并未發(fā)現(xiàn)低LET區(qū)域（通常預示低RBE）與復發(fā)區(qū)域之間存在顯著的統(tǒng)計相關性，其失敗模式與接受光子治療的患者相似。由于PT中通用的RBE值定義較為保守，因此在OAR中的RBE變化可能更值得關注。高LET區(qū)域通常位于靶區(qū)之外的鄰近OAR內(nèi)，射程末端的LET和RBE的增加可能會使生物效應范圍超出物理射程幾毫米，從而潛在影響靶區(qū)邊緣外的正常組織。此外，OAR所受劑量通常低于處方劑量，而RBE被認為在低劑量下會增加。在一項針對乳腺癌患者的小型回顧性分析中，患者接受了常規(guī)分割的胸壁質子治療，結果顯示基于CT的晚期肺密度變化（提示無癥狀纖維化），其預測的RBE超過3.0。相反，對于同樣的終點，在接受質子SBRT肺癌患者的隊列中得出的RBE為約1.1，這表明少分次高劑量治療的RBE顯著降低。有趣的是，與光子SBRT相比，質子SBRT后的炎癥反應出現(xiàn)得更早。一項使用FDG-PET的研究表明，盡管IMRT和質子治療在劑量分布上顯著不同，但與放射性肺炎相關的劑量線性回歸斜率并無差異。無論采用哪種治療方式，發(fā)展為放射性肺炎的患者其平均肺劑量和斜率明顯更高，這表明RBE視為1.1可能是合理的。然而，隨著NRG Oncology RTOG 1308研究接近其入組目標，這些關聯(lián)將得到更明確的評估。在乳腺癌質子治療后，報告的肋骨骨折發(fā)生率提高到7%，這可能是由于質子束末端區(qū)域的肋骨有效劑量較高所致。骨折區(qū)域的LET升高，提示存在末端射程的放射生物效應，其RBE加權劑量可能比按RBE為1.1計算的劑量高出20%到30%。各種成像技術已被用于研究質子和光子治療在輻射誘導的肝病上的差異。一項使用SPECT/CT的研究顯示，RBE不僅因患者而異，還與患者的基礎肝功能相關。幾項大型回顧性研究未報告質子和光子治療在前列腺癌毒性方面的顯著差異。最近完成入組的關于低或中風險前列腺癌的PT和IMRT對比的大型試驗(NCT01617161)可能最終提供有關RBE的估算數(shù)據(jù)。在膠質瘤患者中，構建的logistic回歸模型將LET作為一個變量納入其中，與僅使用劑量的模型相比，顯示出更好的MR影像學變化預測相關性。多個關于質子治療后顳葉壞死的研究報告了5.6%到17.1%的發(fā)生率，這顯著高于光子治療的可比數(shù)據(jù)?；?10名接受質子治療的低級別膠質瘤患者，研究人員開發(fā)了一種基于體素的預測模型，用于預測晚期MR增強病灶的出現(xiàn)，并將其外推為患者層面的風險模型。通過交叉驗證的體素級別logistic回歸模型預測局部影像學變化的風險，發(fā)現(xiàn)腦室系統(tǒng)周圍的風險增加了3倍，并且與LET相關的RBE約為1.2。另一項研究針對鼻咽癌質子治療后的影像學變化，估算出在D1%劑量處的RBE為約1.18。而另一方面，在成年腦部及頭頸部癌癥患者中評估了LET升高區(qū)域的相關性，結果顯示LET與腦壞死風險之間并無顯著相關性。研究認為RBE效應可能被其他混雜因素所掩蓋。在兒童患者中，與潛在的RBE效應有關的腦部和腦干壞死一直是研究的重點。多項兒科惡性腫瘤系列研究報告了1%至5%的低壞死率。其他研究顯示，兒童腦腫瘤患者因放射引起的癥狀性壞死發(fā)生率為7%。有研究推測，質子治療的影像學變化（可能包括壞死）的發(fā)生率為31%，盡管大多為無癥狀性變化；對于兒童室管膜瘤患者，質子治療組的發(fā)生率為43%，而IMRT組僅為17%。在一項針對30名接受質子治療的兒童腦腫瘤患者的研究中，23%的患者出現(xiàn)了影像學變化。有些研究表明，如果采用基于LET的校正方法，劑量與影像學變化之間的相關性更高。不同研究結果的顯著差異主要歸因于各單中心隊列樣本量較小，以及影像學變化與壞死在定義上的差異。兒童的脈管系統(tǒng)可能比成人更具輻射敏感性，從而更容易發(fā)生血管病變。一項針對接受質子治療的兒童顱咽管瘤患者的研究表明，病變與血管結構內(nèi)LET之間存在顯著相關性，而僅用劑量學參數(shù)則未發(fā)現(xiàn)相關性。另一方面，在644名接受質子治療的腦部及顱底腫瘤兒童患者中，3年累積的任何血管病變和嚴重血管病變的發(fā)生率與光子治療相比并未顯示出更高的發(fā)生率。從另一項針對兒童腦腫瘤患者的研究中關于腦血管病變和微出血的結論也可以得出相同的結論。Underwood等人回顧了22項關于質子治療可變RBE的臨床研究，盡管大多數(shù)報告中的質子治療患者數(shù)不到20人。在這22項研究中，有6項研究得出結論認為存在質子RBE的可變性，4項研究沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)，剩下的12項研究則得出了不確定的結論。雖然作者承認，質子治療可變RBE臨床證據(jù)較弱可能是由于缺乏大規(guī)模的前瞻性數(shù)據(jù)集以及回顧性研究中的困難，但他們也指出，進行對照臨床試驗以驗證正常組織毒性中的質子RBE變量存在很大難度，因為此類研究設計復雜且需要大樣本量。（詳情內(nèi)容請參見質子中國往期報道《質子相對生物學效應(RBE)的系統(tǒng)性回顧》）臨床RBE中減少不確定性所需的數(shù)據(jù)有哪些？ 為改善我們對臨床RBE的理解并開發(fā)預測性多參數(shù)模型，需要從大量患者中收集穩(wěn)健且一致的數(shù)據(jù)。這些模型可能針對特定的臨床情境，例如兒科腦腫瘤或成人頭頸癌。目前，像放射治療比較效果（RADCOMP）或前列腺癌生活質量（PARTIQoL）等正在進行或已結束的臨床試驗，并沒有明確的RBE報告和分析指南，但一旦數(shù)據(jù)完全分析，仍可能為RBE估算提供依據(jù)。NRG Oncology RTOG 1308試驗計劃將在2023年完成患者招募和隨后的分析，考慮到局部晚期非小細胞肺癌的高腫瘤失敗率和高毒性率，該工作能夠比以往的試驗更深入地揭示RBE。對于正常組織的效應，充足的數(shù)據(jù)只能通過多機構間的相互合作進行收集，因為目前的數(shù)據(jù)通?；谟邢薜幕颊邤?shù)量。此外，迫切需要使用血液和影像學生物標志物的結果數(shù)據(jù)。為了更好地理解正常組織和腫瘤組織的劑量-體積關系，亟需建立高效且易于填寫的數(shù)據(jù)庫，可以開發(fā)保障患者信息安全并簡化訪問和數(shù)據(jù)錄入的聯(lián)合數(shù)據(jù)庫?，F(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)庫應該提供便捷的訪問方式，以便臨床研究人員和軟件開發(fā)人員使用。利用機器學習和人工智能等工具分析在這一框架下獲得的治療和結果數(shù)據(jù)，儀表盤以及進行趨勢和新發(fā)現(xiàn)的持續(xù)評估，并將這些反饋到模型中，都將是非常有價值的。此外，需要高顆粒度和高靈敏度的毒性指標以評估OAR的損傷。對于所有的終點，定期的測試和影像學檢查非常重要，以建立從基線到功能變化的軌跡，從而理解早期和晚期的毒性。隨訪工具和建議可能對于較為簡單的器官系統(tǒng)來說更加容易，或者如果確定了一個單一的評估終點，也可以簡化。然而，正如一項在神經(jīng)認知結果評估中所見，僅使用簡易的簡短精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination）是不足以捕捉諸如處理速度、記憶、回憶等臨床感興趣的領域的。這些挑戰(zhàn)可能會因為患者存在視覺或聽覺損傷而變得更加復雜。雖然為特定終點定義通用的RBE值可以促進質子治療在臨床實踐中的應用，但基于患者特定RBE值的個性化治療將有助于更準確地選擇適合質子治療的患者。隨著時間的推移，可能會出現(xiàn)損傷或損傷風險的替代生物標志物。我們可能能夠識別出一類易于發(fā)生輻射損傷的患者群體，特別是針對特定器官或在特定多模態(tài)治療下有較高風險的患者。值得注意的是，組合療法（如質子治療與化療、靶向治療或免疫治療聯(lián)合使用）對RBE的影響仍然不明確。例如，質子治療所產(chǎn)生的低劑量浴可能比潛在的RBE效應更顯著地影響治療結果（如通過減輕淋巴細胞減少癥）。當前臨床實施質子治療計劃優(yōu)化的理論依據(jù) 質子治療計劃從三維前向計算劑量（如被動散射質子治療）發(fā)展到更為復雜的逆向優(yōu)化調強質子治療（IMPT）。IMPT具有顯著的優(yōu)勢，因為它在計劃制定和劑量遞送中具有很高的靈活性，能夠提供良好的靶區(qū)覆蓋性和更優(yōu)的正常器官保護。然而，IMPT的靈活性也使得治療計劃對質子束射程和患者體位的不確定性更加敏感。如前所述，忽視高LET分布的影響可能會導致質子治療患者出現(xiàn)意外的不良事件。與被動散射質子治療相比，IMPT有機會在保持處方劑量的同時影響LET在患者體內(nèi)的分布。LET引導優(yōu)化的目標是避免在正常器官或其鄰近區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)過多的高LET區(qū)域，盡管這可能會稍微犧牲物理劑量分布或治療計劃的魯棒性。雖然LET熱點可以重新分布以避開可能的放射毒性問題區(qū)域，但將所有高LET區(qū)域移入靶區(qū)則需要顯著增加射野數(shù)，甚至可能需要質子弧形治療。使用LET代替RBE進行治療計劃優(yōu)化的理由在于，作為物理參數(shù)的LET不像RBE這樣的生物學參數(shù)那樣與解剖學和生理學的變異相關，因此不涉及較大的不確定性。然而，使用LET也需要某種RBE模型，因為LET效應需要與劑量效應權衡，而在低劑量區(qū)域，高LET可能不會產(chǎn)生重要影響。與真實的RBE模型的不同之處在于，LET優(yōu)化不考慮組織間或終點間的未知差異（例如a/b值）。已經(jīng)提出了幾種LET引導的計劃優(yōu)化方法，這些方法可以在兩階段優(yōu)化場景中使用，或者在同時優(yōu)化劑量和LET分布的同步優(yōu)化中使用。由于LET與劑量相關，因此它對質子束射程和患者體位的不確定性也很敏感。因此，已經(jīng)提出了LET引導的魯棒優(yōu)化方法，以便在存在不確定性的情況下，使劑量和LET都具有魯棒性。此外，還提出了基于體素的同步約束條件，以控制劑量和LET分布中的小型和孤立的熱點。一些商業(yè)治療計劃系統(tǒng)（如RaySearch Laboratories的RayStation研究版本和一些內(nèi)部開發(fā)的治療計劃系統(tǒng)）已實現(xiàn)了LET引導的魯棒優(yōu)化。目前，只有一項臨床研究正在招募患者，以研究LET引導的計劃優(yōu)化問題（NCT03750513）。在臨床質子治療中應用RBE面臨許多挑戰(zhàn)。為了從LET和物理劑量計算RBE，已經(jīng)提出了幾種RBE唯象模型。這些模型通過擬合體外克隆形成實驗的數(shù)據(jù)進行了參數(shù)化和校正，但這些數(shù)據(jù)本身可能無法完全描述在體的生物學終點。系統(tǒng)性比較表明，不同模型之間的體外RBE結果可能存在高達50%的差異。此外，還報告了體外和在體RBE結果之間存在顯著的不一致性。這些生物學和參數(shù)上的不確定性而阻礙了RBE模型在臨床環(huán)境中的應用。在物理學方面，微劑量學提供了比LET更準確的能量沉積表征，尤其是在細胞等三維體積中的沉積。進一步而言，劑量-平均線能量考慮了顯微尺度下能量沉積的模式，而不是宏觀體素大小的平均值，其他例子包括為碳離子治療開發(fā)的軌跡結構模型。然而，所有模型的缺點在于缺乏可靠的在體生物學數(shù)據(jù)。如果將LET視為RBE的替代指標，則LET體積分布直方圖可以展示選定結構中的LET分布，其統(tǒng)計原理與劑量體積分布直方圖（DVH）相同（圖 1a）。它還可以通過劑量/LET散點圖顯示感興趣區(qū)域內(nèi)體素的分布（圖 1b），或通過3D表面圖顯示。其中物理量如劑量和LET在兩個水平坐標軸上繪制，而第三個垂直坐標軸則顯示標準化體積（圖 1c）。與DVH指標如D%類似，這些等體積線標記為DLv%?；谏疃葘W習的視頻編碼，可能會建立基于機器學習的正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）模型。一個有待討論的問題是，通過RBE或LET報告生物學效應的范式本身是否應該被質疑。是否可以不再報告與參考輻射比較的相對效應，而是直接以DNA損傷復雜性等量化指標替代劑量作為處方量？但其中的挑戰(zhàn)之一將是臨床質量驗證，因為目前其僅能基于已測量的劑量學指標完成。圖 1. 用于治療計劃考慮的LET和總劑量可視化。(a) 計劃治療體積（PTV）和腦干的LET體積分布直方圖（LETVH）；(b) 劑量和LET平面的體素化圖。每個點代表腦部的一個 CT體素，紅點表示受損區(qū)域；下期我們將討論在回顧性療效分析中對于RBE的思考，敬請期待。(質子中國 編譯報道)參考文獻：
Paganetti H, Simone CB 2nd, Bosch WR, et al. NRG Oncology White Paper on the Relative Biological Effectiveness in Proton Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025;121(1):202-217.
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