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NRG Oncology粒子治療工作組主導(dǎo)發(fā)表在紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics的這篇文章，專注于質(zhì)子治療中相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）的概念，旨在為下一代質(zhì)子治療臨床試驗提供關(guān)于研究和使用RBE的最佳實踐建議，這可能與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子RBE值1.1（相對于光子）有所不同。文章第一部分回顧了當(dāng)前的臨床使用和實踐經(jīng)驗，描述了RBE的背景和歷史，展示了RBE變化的證據(jù)，以及線性能量傳遞（LET）的概念。然后回顧了腫瘤放射生物學(xué)、正常組織限值以及與考慮了LET和RBE相關(guān)的治療計劃的相關(guān)聯(lián)的緊密關(guān)系。第二部分總結(jié)了當(dāng)前和過去的臨床數(shù)據(jù)，建議了下一步進行探索和使用的相關(guān)工具，以改進RBE的動態(tài)模型。第三部分探討了下一代前瞻性臨床試驗的方法和途徑，目標(biāo)是優(yōu)化RBE，使其更能反映臨床實際，并使其可在臨床試驗中應(yīng)用，以允許臨床驗證和患者間比較。這些概念為個性化治療提供了基礎(chǔ)。第四部分對個性化進行了回顧。最后，文章總結(jié)了未來短期和長期的臨床質(zhì)子治療聚焦的研究領(lǐng)域。本文還回顧并考慮了在更多生物學(xué)數(shù)據(jù)支持下使用RBE進行治療計劃的可行性和能力，總結(jié)了LET優(yōu)化的中間步驟，并提出將其作為接近終極目標(biāo)——個性化RBE治療計劃的潛在橋梁，能夠在近期質(zhì)子試驗中作為假設(shè)生成工具應(yīng)用。質(zhì)子中國將文章翻譯整理與讀者們分享學(xué)習(xí)。 質(zhì)子治療的相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）：當(dāng)前臨床實踐及其理論依據(jù) 當(dāng)前質(zhì)子治療中劑量限制和處方的理論依據(jù) 1991年的一篇開創(chuàng)性的論文總結(jié)了近30個危及器官（OAR）在不同照射體積下的正常組織耐受劑量，并選擇了特定的臨床終點來估計5年內(nèi)出現(xiàn)5%和50%毒性風(fēng)險的總劑量。這些劑量指南在隨后的日常實踐和方案制定中被廣泛采用，隨著三維（3D）計劃和對劑量及毒性-體積評估的整合已成為當(dāng)前常規(guī)的臨床實踐，臨床正常組織效應(yīng)量化分析（QUANTEC）小組在2010年發(fā)表了一系列文章改進正常組織的毒性預(yù)測。目前，這些指南被認為是治療及評估的參考標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)子的RBE最早在20世紀(jì)60年代通過豆根染色體畸變實驗、小鼠死亡率以及靈長類動物的皮膚反應(yīng)研究進行了探討。隨后，確定了當(dāng)前實踐的基礎(chǔ)——臨床RBE值為1.1——這是一種為確保腫瘤覆蓋度而選擇的相對保守的估計。在接下來的三十年里，患有相關(guān)適應(yīng)證（如脈絡(luò)膜黑色素瘤、顱底和骨盆的放射性抵抗腫瘤以及前列腺癌）的患者，依據(jù)特定正常組織指南中指導(dǎo)的方案接受了質(zhì)子治療。隨著更多中心開始提供質(zhì)子治療，這些正常組織指南得到了廣泛應(yīng)用和傳播，并在臨床實踐中繼續(xù)基于使用與光子參考相比通用、恒定且在空間上不變的RBE值——1.1，該值既適用于癌癥組織，也適用于正常組織。通常情況下，質(zhì)子治療計劃已經(jīng)普遍使用RBE為1.1的正常組織耐受劑量，盡管Emami等人在近200篇參考文獻中只包括了一項質(zhì)子研究。在QUANTEC的系列文獻中，納入了更多的質(zhì)子治療數(shù)據(jù)用于評估腦干損傷，但該系列研究也并沒有推薦特定的質(zhì)子治療指南，只是得出PT在視神經(jīng)和視交叉的結(jié)果與光子治療一致的結(jié)論。在大腦、脊髓、肝臟和膀胱的綜述中納入了單一參考文獻，也并沒有具體的結(jié)論。QUANTEC總結(jié)建議，當(dāng)高度適形放射治療技術(shù)，如PT和立體定向體部放射治療（SBRT）的結(jié)果發(fā)布時，可能需要修訂正常組織的毒性。盡管目前所有的質(zhì)子治療都是基于通用的RBE值1.1，但在兒科患者中，一些個案經(jīng)驗中出現(xiàn)的腦干毒性的增加已引起了更多關(guān)注。國家癌癥研究所（NCI）就此召開了一個工作會議，會議結(jié)論認為腦干損傷對于質(zhì)子和光子來說仍然是一種罕見的并發(fā)癥。推薦全面探索基于RBE和線性能量傳遞（LET）進行治療計劃設(shè)計的可能性。出于充分的謹慎，兒童腫瘤學(xué)組（Children’s Oncology Group）自2019年以來在其腦腫瘤試驗中降低了推薦用于質(zhì)子治療的腦干耐受劑量，并在近期發(fā)布了一個兒科版QUANTEC——PENTEC指南（https://www./publications）。該指南指出，需要更多關(guān)于兒童和青少年正常組織毒性的數(shù)據(jù)。可變RBE的現(xiàn)有證據(jù)：實驗室數(shù)據(jù) RBE通常定義為兩種類型的電離輻射在均勻劑量區(qū)域（例如1個CT體素）內(nèi)達到相同生物效應(yīng)下的劑量比值。相對比值即參考輻射（如鈷-60伽馬射線）與PT之間的等效劑量之比。在2002年的一項實驗數(shù)據(jù)綜述中，質(zhì)子束在擴展布拉格峰(SOBP)中心相對于鈷-60伽馬射線的平均RBE估計值在體內(nèi)模型的實驗結(jié)果約為1.1（范圍：0.75-1.55）；在克隆形成細胞生存實驗約1.2（范圍：0.86-2.10）。在隨后的綜述中，大量實驗室研究表明，質(zhì)子束在SOBP劑量平臺區(qū)域的平均RBE約為1.15。然而，也有大量實驗室生成的證據(jù)表明，質(zhì)子的RBE可以偏離這些平均值，這主要取決于以下四個與臨床相關(guān)的參數(shù)（此外還包括實驗和照射條件）：1）LET，隨質(zhì)子能量的降低而增加，尤其是在射束的末端射程附近；2）DNA修復(fù)狀態(tài)和基因組背景：尤其針對腫瘤組織；3）每分次劑量；4）所研究的生物學(xué)終點。這些參數(shù)以及其他因素在最近的幾篇綜述中得到了詳細研究。本文將對其進行概述。LET：電離輻射的顯著特征之一是產(chǎn)生復(fù)雜的DNA損傷，通常稱為“簇集”損傷。這種DNA損傷的復(fù)雜性和程度隨電離密度（即LET）的增加而增加，從而成為高效DNA修復(fù)的主要障礙。例如，簇集損傷中的DNA雙鏈斷裂（DSB）的重接速度比非簇集損傷中的DSB要慢且不完全。這是質(zhì)子治療在細胞殺傷方面相較于光子治療顯示出較高RBE值的主要原因。相應(yīng)地，許多體外研究已表明，當(dāng)細胞受到質(zhì)子射野中心以外區(qū)域的照射時，隨著LET在遠端衰減區(qū)逐漸增加至>10 keV/mm，質(zhì)子RBE也隨之增加。然而，動物模型中的實驗數(shù)據(jù)通常較少，無法關(guān)聯(lián)LET與生物效應(yīng)。在大鼠脊髓病變和小鼠口腔黏膜炎等生物學(xué)終點上，數(shù)據(jù)表明RBE在SOBP的遠端邊緣增加。如果高LET的射程末端質(zhì)子沉積在關(guān)鍵的正常組織中，RBE可能顯著超過1.1，從而可能導(dǎo)致正常組織毒性的意外增加。因此，迫切需要高質(zhì)量、具有臨床相關(guān)性的體內(nèi)數(shù)據(jù)，以更好地了解LET和RBE在臨床實踐中的關(guān)系。DNA修復(fù)狀態(tài)和基因組背景：研究已表明，高LET粒子輻射引起的DNA損傷修復(fù)比光子輻射更需要同源重組（HR），過去十年多實驗室積累的體外證據(jù)也顯示，低LET質(zhì)子治療也具有類似的HR依賴性。解釋HR依賴性的一個潛在的模型涉及DNA復(fù)制叉與質(zhì)子治療引起的復(fù)雜DNA損傷間的碰撞，在缺乏HR的情況下，復(fù)制叉修復(fù)和重新啟動的失敗會導(dǎo)致持續(xù)的DNA損傷和細胞死亡。HR及其他DNA修復(fù)機制在人類癌癥中較為常見，因此可能存在對RBE值增加的質(zhì)子治療相對更敏感的腫瘤亞群。然而，由于體外數(shù)據(jù)的某些不一致性和目前有限的在體腫瘤模型研究，仍需要更多實驗研究來明確這一關(guān)系。最后，影響DNA修復(fù)的遺傳變異可能增加正常組織的輻射毒性。單基因變異或多基因因素是否也能影響質(zhì)子RBE目前也尚不清楚，需要進一步研究。而將腫瘤基因組背景與RBE關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)性的體內(nèi)和體外研究仍然缺乏，同時也缺乏可以用來預(yù)測質(zhì)子治療敏感性增加的生物標(biāo)志物。劑量分割敏感性：體外細胞存活曲線（Clonogenic survival curve）清楚地顯示，質(zhì)子的RBE隨著每分次劑量的降低而增加，這種現(xiàn)象在某些特定細胞系的α/β比值降低時更為明顯。盡管目前尚不清楚克隆存活數(shù)據(jù)在多大程度上會影響臨床終點，以及體外測得的RBE值如何轉(zhuǎn)化為患者的實際治療效果，但可以確定的是，晚反應(yīng)組織以及某些癌癥類型（如前列腺癌）對高劑量分割相對更敏感，而這可以用較低的α/β比值（≤3 Gy）來描述。因此，可以推測在α/β值較低的某些臨床情況下，質(zhì)子RBE可能會高于1.1。這種情況尤其適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，其α/β值被報道為2 Gy。相反，對于α/β較高的腫瘤（>15 Gy），例如髓母細胞瘤，其RBE可能略低于1.1。隨著每分次劑量在大分割治療中增加，我們可能會觀察到RBE的下降。然而總體而言，與LET效應(yīng)和腫瘤中DNA修復(fù)通路的狀態(tài)相比，劑量分割對臨床結(jié)果的影響可能相對較小。生物學(xué)終點：質(zhì)子RBE在過去基于細胞或腫瘤/組織的滅活而得出，并可以通過多種方式進行估計（包括克隆存活曲線、腫瘤生長延遲以及正常組織毒性評估）。預(yù)計RBE估算值會因所選擇的生物學(xué)終點不同而有所差異，尤其是當(dāng)涉及亞致死效應(yīng)時，RBE值可能更高。例如，在SOBP遠端邊緣的低劑量區(qū)域中，基于未修復(fù)的DSB標(biāo)志物——殘留的γ-H2AX焦點，可以得出RBE值高達4到6。對于不同的分子、細胞和組織終點，PT與光子相比可能表現(xiàn)出不同的效應(yīng)，這些效應(yīng)可能影響RBE的大小。關(guān)于臨床轉(zhuǎn)化，仍有一些重要問題需要通過實驗來解決，例如劑量分割的影響，以及使用局部腫瘤控制率而非腫瘤生長延遲作為終點來推導(dǎo)RBE的估算值。可變RBE的現(xiàn)有證據(jù)：臨床數(shù)據(jù) 盡管與光子治療計劃相比，PT降低了整體積分劑量，使得正常組織因未受到質(zhì)子照射劑量而毒性減少，但實驗室數(shù)據(jù)表明，質(zhì)子治療可能會在高劑量區(qū)域內(nèi)增加正常組織的毒性，尤其是在射程末端LET上升的區(qū)域。這些LET變化的臨床影響可能因多種因素而異，如解剖部位和終點的α/β比值、患者在DNA修復(fù)及其他基因上的種系突變等，盡管這些因素仍處于研究階段。目前LET效應(yīng)尚未常規(guī)納入質(zhì)子治療計劃中，因此它們可能部分抵消質(zhì)子治療的劑量學(xué)優(yōu)勢?；诜派渖飳W(xué)原理，LET效應(yīng)在低α/β比值的晚反應(yīng)組織以及低劑量區(qū)域中可能更為顯著。臨床數(shù)據(jù)中可變RBE的證據(jù)相對稀少，這主要歸因于以下多個因素帶來的影響。首先，靶區(qū)處方劑量和OAR的限值通常位于劑量反應(yīng)曲線的高劑量或低劑量部分，在這些區(qū)域內(nèi)，RBE加權(quán)劑量的變化往往不顯著。其次，患者個體化的放射敏感性差異可能掩蓋RBE變化的影響。第三，對于OAR而言，質(zhì)子治療的劑量分布通常更不均勻，因此難以評估光子和質(zhì)子治療結(jié)果之間的差異是否由RBE引起。此外，關(guān)注RBE效應(yīng)的臨床研究主要基于調(diào)強質(zhì)子治療(IMPT)和LET優(yōu)化技術(shù)普及之前的數(shù)據(jù)。因此，當(dāng)前的研究結(jié)果可能無法完全反映最新治療技術(shù)對RBE的影響。下期我們將繼續(xù)討論在腫瘤與正常組織中對于RBE的考量、減少不確定性所需數(shù)據(jù)、計劃優(yōu)化的實踐以及展望，敬請期待。參考文獻：
Paganetti H, Simone CB 2nd, Bosch WR, et al. NRG Oncology White Paper on the Relative Biological Effectiveness in Proton Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025;121(1):202-217.
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