2023年11月23日，由華大集團(tuán)主辦的“MetaHIT 15周年紀(jì)念慶典暨M(jìn)OHA計(jì)劃啟動(dòng)會(huì)”在華大全球總部時(shí)空中心隆重召開。以下為華大集團(tuán)CEO尹燁在會(huì)議上的的專題演講內(nèi)容（有刪減）：

大家好，我今天講的題目叫《見微知著》，2023年對(duì)于熟悉生命科學(xué)史的朋友來說是非常值得紀(jì)念的一個(gè)年份。

70年前，沃森和克里克一起發(fā)現(xiàn)DNA的結(jié)構(gòu)是雙螺旋，我想這件事情非常重要，讓科學(xué)家們的研究從生物學(xué)層面走到分子生物學(xué)層面。

50年前，杜布贊斯基提出了“若無演化之光，生物學(xué)則毫無意義”。我覺得這句話寫得非常好，他告訴我們只研究人類是不夠的，我們需要去“看眾生，進(jìn)而知人類”。

1983年，莫里斯發(fā)明了PCR技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)從提出到現(xiàn)在大范圍應(yīng)用歷經(jīng)整整40年，我們可以看到一個(gè)技術(shù)方法從發(fā)明到真正普及要經(jīng)歷漫長的過程。

20年前，我們第一個(gè)人類的基因組計(jì)劃完成圖問世。到了2023年2月份，在華大智造的T20測(cè)序儀加持下，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的人類基因組的測(cè)序試劑成本終于降到了99美金。

20年前測(cè)一個(gè)人的基因組成本是38億美金，耗時(shí)13年；現(xiàn)在成本降為99美金、測(cè)序或只需幾個(gè)小時(shí)，這就是技術(shù)的進(jìn)步，使得讓我們更高效、更低成本地獲得更多的數(shù)據(jù)。

我特別想說的就是科學(xué)的范式在改變，范式不是簡單的模式，模式是model，范式是paradigm。

過去可能我們講生命科學(xué)是一個(gè)興趣為主的小科學(xué)模式，大家喜歡的是一個(gè)“小院高墻”，自己做自己的那部分研究；但是從人類基因組計(jì)劃開始，生命科學(xué)已經(jīng)變成一個(gè)大科學(xué)工程，不再是假說導(dǎo)向。

在過去科學(xué)家們可能更多考慮的是“還原論”，今天在項(xiàng)目設(shè)計(jì)的時(shí)候，我們做到了系統(tǒng)的“形而上”，還需要繼續(xù)去“形而下”；例如培養(yǎng)組學(xué)，我們可以做到腸道細(xì)菌單體分離培養(yǎng)。所以，今天生命科學(xué)的整體的研究范圍已經(jīng)產(chǎn)生了一個(gè)巨大的改變。

工欲善其事，必先利其器。沒有顯微鏡，我們就不知道有微生物。

我們要感謝兩個(gè)人，一個(gè)叫羅伯特·胡克，一個(gè)叫列文·虎克；胡克發(fā)明了顯微鏡，他定義了細(xì)胞；從1665年到2023年，經(jīng)過差不多400年的時(shí)間，才使得我們現(xiàn)在有機(jī)會(huì)定義微生物學(xué)。

如果沒有電子顯微鏡，我們就不知道什么是病毒。

盡管人類在1892年就知道病毒存在，但是看不見病毒。實(shí)際上是到了1932年德國科學(xué)家魯斯卡發(fā)明了電鏡，我們把電子當(dāng)成光去“看”的時(shí)候，才突破了可見光的衍射極限，看見了病毒。

如果沒有分子生物學(xué)技術(shù)，我們就不知道什么是古菌。

至少在1977年以前，我們就不知道什么是古菌。是美國的微生物學(xué)家卡爾·伍斯發(fā)現(xiàn)了古菌，并且花了差不多十幾年的時(shí)間才向世界證明這個(gè)學(xué)說：有些微生物確實(shí)不同于原來研究的細(xì)菌，這是真菌域、細(xì)菌域之外第三個(gè)域——古菌，就是今天的我們說的三域系統(tǒng)或“三域說”。

如果沒有測(cè)序儀，我們就不知道基因序列。

1986年，美國科學(xué)家Leroy Hood&ABI聯(lián)合發(fā)明了第一臺(tái)自動(dòng)測(cè)序儀，這臺(tái)測(cè)序儀就是ABI 370A，我一直想買一臺(tái)放到華大的測(cè)序博物館，但是現(xiàn)在好像不太好找。

再往下，如果沒有高通量測(cè)序技術(shù)，我們就不會(huì)知道腸道菌群。

我們要感謝包括羅氏454 、Illumina等，當(dāng)時(shí)大家一起發(fā)明了高通量測(cè)序儀。

終于在2008年，由華大聯(lián)合歐盟諸位合作伙伴發(fā)起MetaHIT項(xiàng)目（人體腸道微生物基因組研究計(jì)劃）；在2010年3月份這篇關(guān)于腸道菌群的封面文章終于發(fā)表，這是人類第一次理解腸道共生菌的圖譜，也標(biāo)志著人體腸道菌群研究進(jìn)入高通量測(cè)序新時(shí)代。

沒有科赫，我們可能就不知道“培養(yǎng)”細(xì)菌。

我們今天在做很多實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，用的依然是科赫法則。1881年，科赫先發(fā)現(xiàn)了霍亂弧菌，后來發(fā)現(xiàn)鼠疫的傳染源、結(jié)核桿菌等等；然后科學(xué)家們成功培養(yǎng)了大腸桿菌，開始做厭氧發(fā)酵，并且不斷改進(jìn)這些方法。

終于在2012年，我們提出來培養(yǎng)組學(xué)，微生物研究不再滿足于所有信息混合的“一鍋粥”，而是要一粒粒“米”。到目前最新的培養(yǎng)率大概是45%±21%。也就是說剛研究腸道菌群的時(shí)候，大概只能培養(yǎng)出3%的菌株，今天我們最高可以培養(yǎng)出近70%的菌株，我們還在不斷摸索這項(xiàng)技術(shù)。

當(dāng)然，我們還要去看生命科學(xué)理論的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)“雙螺旋”的科學(xué)家之一克里克，他在1958年進(jìn)一步提出了“中心法則”。對(duì)于生命科學(xué)，中心法則就是第一性原理，即基因從根本上影響了生命的一切，這在探索生命現(xiàn)象的本質(zhì)和普遍規(guī)律方面起了巨大的作用。

如果沒有時(shí)空組學(xué)技術(shù)，我們可能就不會(huì)知道“時(shí)空法則”。

我們固然可以從生物信息的流向上看到從DNA變成一個(gè)完整的生命體，然而一個(gè)細(xì)胞怎么跟周圍的細(xì)胞發(fā)生這種交互和關(guān)系？一個(gè)受精卵是如何變成一個(gè)嬰兒？一個(gè)嬰兒在剛出生的時(shí)候身體有1萬億個(gè)細(xì)胞，我們生物是如何讓這1萬億個(gè)細(xì)胞能夠按部就班變成不同的組織和器官，并且把一份6個(gè)G的基因組復(fù)制了1萬億份？

2019年，華大的團(tuán)隊(duì)發(fā)明了時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，大家能發(fā)明和使用這項(xiàng)技術(shù)，還是在于工具的進(jìn)步，使得我們有機(jī)會(huì)可以更多地看到這些生命的現(xiàn)象。我們從顯微鏡看到細(xì)胞，從測(cè)序儀看到分子病理，再通過時(shí)空組學(xué)看到這樣特別有趣的“時(shí)空病理”。

這是時(shí)空組學(xué)老鼠的胚胎，已經(jīng)可以達(dá)到亞細(xì)胞級(jí)別（百納米）的分辨率，我們現(xiàn)在可以對(duì)照500個(gè)納米的分辨率，如果我們測(cè)序精密度進(jìn)一步加大，分辨率還可以更高。

所以它可以把一個(gè)哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞分成23*20去看，也就是說每一個(gè)細(xì)胞分成400個(gè)亞細(xì)胞域，同時(shí)我們也可以看到上億甚至上10億的細(xì)胞，這就使得你可以一次性的像一個(gè)廣角相機(jī)一樣看了很多，也可以像一個(gè)長焦相機(jī)一樣看得很清晰。以這樣的方式，我們可以盡可能得到一個(gè)“生命的全景照相機(jī)”。

華大通過高通量測(cè)序技術(shù)在微生物研究領(lǐng)域也取得很多進(jìn)展。

第一個(gè)就是2010年3月4日這篇文章，這是腸道微生物研究領(lǐng)域非常重要的開山之作。當(dāng)時(shí)的樣本中獲取的數(shù)據(jù)量大概是576 Gb，也是首次發(fā)布百萬級(jí)腸道菌群參考基因集，讓我們第一次認(rèn)識(shí)腸道共生菌的圖譜，這項(xiàng)成果也被稱為21世紀(jì)前十年最重要的科研成果之一。

2012年這一篇是MGWAS（宏基因組關(guān)聯(lián)研究），也是MetaHIT的核心成果之一，鑒定了大約6萬個(gè)2型糖尿病相關(guān)標(biāo)記，把我們的腸道菌群和二型糖尿病建立關(guān)聯(lián)分析。這其實(shí)是非常好的一種想法，我們今天也用MLG（宏基因組關(guān)聯(lián)群組）來對(duì)很多的疾病進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2014年這個(gè)研究是MetaHIT第二階段項(xiàng)目，創(chuàng)建了一個(gè)來自三大洲的隊(duì)列，至少比先前基因目錄中使用的隊(duì)伍大三倍，建立了一個(gè)更加完整的腸道共生菌整合基因目錄，不同國家、地區(qū)的人都可以用它去對(duì)特定群體的腸道微生物特征進(jìn)行辨識(shí)。

到了2015年，這是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的腸道和口腔微生物群之間觀察到了一致性，原來不同身體部位菌群的物種豐度和功能有重疊，我們常說“病從口入”，其實(shí)菌也從口入，“病”和“菌”之間的關(guān)系到底是怎樣的，還是非常值得好好去研究。

到了2016年，當(dāng)時(shí)發(fā)表了一篇重磅的綜述，它總結(jié)了宏基因組關(guān)聯(lián)研究的方法范式，可以高分辨率地解析人體微生物組與多種復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)，包括2型糖尿病、肥胖、肝硬化、結(jié)直腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，這對(duì)于以后這些疾病的預(yù)防、診治都有指導(dǎo)意義。

在2017年6月份這篇研究中華大首次利用多組學(xué)方法研究中國人群腸道菌群與肥胖關(guān)系，確定了肥胖相關(guān)的腸道微生物種類與循環(huán)代謝產(chǎn)物的變化有關(guān)，闡明了肥胖病的起因和發(fā)展的分子機(jī)制，我們或許可以通過靶向調(diào)節(jié)腸道菌群去干預(yù)肥胖。

這是2019年很重要的一篇論文，首次通過大規(guī)模培養(yǎng)組學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)如此多數(shù)量的單菌分離，有1520個(gè)菌；實(shí)現(xiàn)了對(duì)腸道菌群的更高分辨率描述，打破共生菌群“不可培養(yǎng)”的傳統(tǒng)觀念，把培養(yǎng)組學(xué)往前推進(jìn)了一大步，對(duì)于精準(zhǔn)解密菌群與疾病之間的關(guān)系也有很重要的科研價(jià)值。

到了2020年，這是第一次把精神分裂癥和腸道菌群進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。這篇文章很重要，我一直為什么大膽地去講腸道菌群和腦科學(xué)之間的關(guān)系，這篇文章是個(gè)非常重要的實(shí)證支撐。今天我們看到了越來越多的自閉、抑郁、雙級(jí)紊亂、躁狂等等，其實(shí)都跟腸道菌群的失衡，誰是因、誰是果或許說不清，但是目前看來關(guān)聯(lián)關(guān)系是存在的。

2022年的1月份的文章，確定了腸道微生物組和多種血液代謝物之間的一個(gè)關(guān)系，終于把過去的僅僅在基因組層面上的研究推到了多組學(xué)層面上。腸道菌群和人體之間的交互牽扯到免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，這項(xiàng)研究則進(jìn)一步揭示菌群與表型和疾病關(guān)系。

這是一個(gè)非常有意思的這個(gè)詞，就是CGR，我們叫做培養(yǎng)基因組的參考集。我們可以看到從最開始2019年的是研究了1520個(gè)菌，然后到了2023年就已經(jīng)做到3324個(gè)菌，這樣一直往前推，我們通過不斷地能把人類的腸道菌群都按單菌分離的方式往前做，來給大家提供更好的一本“細(xì)菌基因字典”。

關(guān)于人體共生菌的研究利用，我們能看到今天的研究趨勢(shì)不僅僅是一個(gè)Metagenomics（宏基因組學(xué)），而是多部位、多組學(xué)、大數(shù)據(jù)，我們能看到一個(gè)整體的延展趨勢(shì)。

同時(shí)因?yàn)楹昊蚪M學(xué)足夠的復(fù)雜，它跟越來越多的復(fù)雜疾病，包括腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、精神疾病等都發(fā)現(xiàn)有著關(guān)聯(lián)或因果關(guān)系。

2019年百萬人群共生微生物計(jì)劃（MMHP）啟動(dòng)，是要對(duì)100萬份來自腸道、口腔、皮膚、生殖道等人體器官的微生物組樣品進(jìn)行測(cè)序分析，構(gòu)建起全球最大的人體微生物組數(shù)據(jù)庫。

2023年我們要啟動(dòng)的計(jì)劃叫MOHA（千萬微生物組學(xué)健康計(jì)劃），也就是Microbiome-Omics Health Axis Initiative。我們希望以大人群的健康促進(jìn)為目標(biāo)，通過深入了解微生物組在健康中的作用，并通過其進(jìn)行干預(yù)，完成檢測(cè)－干預(yù)的健康管理閉環(huán)，這是我們希望啟動(dòng)的大系統(tǒng)。

在這項(xiàng)計(jì)劃中，我們希望能夠從樣本到培養(yǎng)、測(cè)序、體外驗(yàn)證、體內(nèi)驗(yàn)證，然后一直往下走，做到臨床試驗(yàn)、藥物發(fā)現(xiàn)，包括益生菌。為什么我們大家一直在這個(gè)產(chǎn)業(yè)里深耕，就是希望能把這些事做好。

從華大2010年發(fā)表第一篇關(guān)于腸道菌群的文章算起，花了12年的時(shí)間，我們的益生菌產(chǎn)品銷售額才超過一個(gè)億。從這個(gè)意義上講，大家做“生物投資”要有耐心，華大花了二十幾年就做出兩家上市公司，從這個(gè)意義上講，生物投資需要有戰(zhàn)略耐性。

至于這些核心的科研實(shí)力，比如說保藏量5萬多株的人體共生菌庫，3000多個(gè)腸道菌全基因組序列、100多篇高水平論文、大約140個(gè)專利……歸根結(jié)底，華大的益生菌最核心的點(diǎn)是什么呢？如果我們今天做農(nóng)業(yè)，種子很重要；如果我們今天做IT，芯片很重要；如果我們今天做益生菌，菌株最重要，尤其“菌株是屬于誰的”這點(diǎn)很重要。

我們這里所有產(chǎn)品添加的菌株都有做全基因組測(cè)序，上市前都必須做大量的功能實(shí)驗(yàn)、工藝改進(jìn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、配方打磨、人群測(cè)試，最后還要把專利都放上去，這就是華大做益生菌的核心，我們希望能提供“了不起的民族菌”。

所謂技術(shù)就是指過去異想天開，今天勉為其難，未來習(xí)以為常。技術(shù)終究會(huì)變成“習(xí)以為?！?，當(dāng)然我們也要明白知道的越多，不知道的更多，我們永遠(yuǎn)都要去銘記，我們這些做基因技術(shù)還是要對(duì)自然有敬畏，不要忘掉了，還有倫理、法律，還有我們的文化，要銘記。

我們一直在講沒有科技的人文可能是愚昧的，但是沒有人文的科技一定是危險(xiǎn)的，我們需要確保科技的向上、向善，而不是給大家去誘惑添亂，如果那么做的話，我們開發(fā)的所有的東西就變得沒有意義了。

所以作為研究生命科學(xué)的人，我們深知人類的生命密碼當(dāng)中是有愛的，我們湊在一起，就是希望能把愛去有序傳遞。

再次感謝各位今日蒞臨！