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Turner綜合征(Turner syndrome, TS)又稱(chēng)性腺發(fā)育不全或女性卵巢發(fā)育不全綜合征，是常見(jiàn)的性染色體疾病，是由于全部或部分體細(xì)胞中1條X染色體完全或部分缺失，或X染色體結(jié)構(gòu)異常所致。

1938年，Henry H. Turner首次描述此病癥；1964年，后人更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這是由于染色體異常所導(dǎo)致的疾病。

99%TS綜合征胎兒會(huì)在胚胎早孕期自然流產(chǎn)，約占早孕自然流產(chǎn)病例的15%，能出生的患者大部分都會(huì)有明顯的特征；其發(fā)病率為1/4000~1/2000活產(chǎn)女?huà)?/strong>。

Turner綜合征患者典型臨床表現(xiàn)為身材矮小、具有特殊的軀體特征(短頸、頸蹼、后發(fā)際低、盾狀胸、乳距寬、肘外翻、性腺發(fā)育不全、表皮痣增加)等；但患兒表型個(gè)體差異大，核型復(fù)雜多樣，早期診斷困難?；純涸诓煌瑫r(shí)期面臨不同問(wèn)題，且隨年齡增加，聽(tīng)力喪失、自身免疫性疾病等合并癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，合并先天性心血管異常者則有早期死亡的可能。部分患者有語(yǔ)言交流、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)功能、動(dòng)作技巧及認(rèn)知的困難。

1089例患兒納入分析，來(lái)自我國(guó)20個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的25家醫(yī)院。

824例患兒記錄了確診年齡：

0~3歲確診24例(2.9%)；

>3~8歲確診267例(32.4%)；

>8~13歲確診378例(45.9%)；

>13~18歲確診152例(18.4%)；

>18歲確診3例(0.4%)。

809例患兒記錄了詳細(xì)的核型：

317例(39.2%) 45,X；

89例(11.0%)X染色體結(jié)構(gòu)變異[包括X染色體短臂和(或)長(zhǎng)臂部分缺失、環(huán)狀X染色體、標(biāo)記染色體]；

158例(19.5%)45,X/46,XX嵌合體；

209例(25.8%)伴X染色體結(jié)構(gòu)變異的嵌合體；

36例(4.4%)含有Y染色體物質(zhì)。

明確記錄既往史具體信息的患兒：

2.7%(19/691)有窒息史，2.4%(12/508)發(fā)生過(guò)新生兒期水腫，2.7%(16/596)有甲狀腺疾病史，8.3%(52/626)有糖尿病家族史，4.2%(26/615)有腫瘤家族史。

生長(zhǎng)發(fā)育情況：

851例患兒詳細(xì)記錄了確診時(shí)的身高，身高SDS(height SDS, HtSDS)為-3.1±1.2。HtSDS≤-2者701例(82.4%)、>-2~<0者139例(16.3%)、≥0者11例(1.3%)。

832例患兒記錄了確診時(shí)的體重為(27.0±10.7)kg，體質(zhì)指數(shù)為(18±3)kg/m2，體質(zhì)指數(shù)SDS(body mass index SDS, BMISDS)為0.4±1.2。BMISDS≤-2者17例(2.0%)、>-2~<0者302例(36.3%)、≥0者513例(61.7%)。

性發(fā)育情況：

患兒年齡≥8歲的471例，其中132例(28.0%)出現(xiàn)了自發(fā)性性發(fā)育，10例出現(xiàn)自發(fā)性月經(jīng)，2例有規(guī)律的月經(jīng)周期，3例核型為嵌合型的患兒出現(xiàn)性早熟或快進(jìn)展型青春期。有自發(fā)性性發(fā)育和自發(fā)性月經(jīng)初潮的患兒骨齡分別為(11.0±1.7)、(12.0±2.2)歲。

其他表現(xiàn)：(1)骨骼系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肘外翻311例(28.5%)、盾狀胸153例(14.0%)、第四掌骨短43例(3.9%)、脊柱異常(側(cè)凸、后凸)38例(3.5%)、膝外翻18例(1.7%)、馬德隆畸形4例(0.4%)、其他畸形13例(1.2%)。(2)皮膚表現(xiàn)主要為頸蹼188例(17.3%)、后發(fā)際低185例(17.0%)、通貫掌24例(2.2%)、指甲發(fā)育不良9例(0.8%)、手足淋巴水腫8例(0.7%)、頸部皮膚增厚5例(0.5%)、白癜風(fēng)2例(0.2%)，脫發(fā)及黑色素瘤各1例。(3)口腔表現(xiàn)為腭弓高窄127例(11.7%)、小下頜31例(2.8%)、牙根形態(tài)改變2例(0.2%)、牙齒脫落2例(0.2%)。(4)耳部表現(xiàn)為中耳炎28例(2.6%)、外耳畸形9例(0.8%)、聽(tīng)力障礙5例(0.5%)。(5)眼部表現(xiàn)主要為屈光不正26例(2.4%)、斜視16例(1.5%)、弱視12例(1.1%)。(6)其他：469例患兒行心臟影像學(xué)檢查，91例(19.4%)合并先天性心血管異常，主要表現(xiàn)為二尖瓣、三尖瓣、主動(dòng)脈瓣反流，左室假腱索、永存左上腔靜脈、冠狀靜脈竇擴(kuò)張、卵圓孔未閉等。

551例患兒行泌尿系超聲檢查，66例(12.0%)合并泌尿系超聲異常，主要表現(xiàn)為腎積水、重復(fù)腎、馬蹄腎以及腎結(jié)石等。

460例患兒行肝臟超聲檢查，33例(7.2%)存在脂肪肝、肝內(nèi)脂肪沉積、肝大、肝內(nèi)膽管結(jié)石、合并脾大等。

2011年至2015年診斷為T(mén)urner綜合征患者607例。

年齡0～52歲，11歲以下68例、11～18歲224例、18歲以上315例。

Turner綜合征患者核型構(gòu)成在607例Turner綜合征患者中，

X染色體數(shù)目異常的嵌合型患者所占比例最多，共240例，占39.54%(240/607)，主要核型為mos45,X[3≤n?≤5]/46,XX[n?≥30]；

X染色體結(jié)構(gòu)異常型患者173例，占28.50%，主要核型為46,X,i(X)(q10)和mos45,X/46,X,i(X)(q10)；

45,X患者154例，占25.37%；

含標(biāo)記染色體患者40例，占6.59%，主要核型為mos45,X/46,X,+M。

研究結(jié)果提示，嵌合型臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度主要與異常核型所占比例成正相關(guān)。異常核型所占比例越大，臨床癥狀越嚴(yán)重。反之異常核型所占比例越小，臨床癥狀可能越輕，當(dāng)正常核型所占比例較大時(shí)，患者可無(wú)明顯Turner綜合征癥狀。但是，有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)核型比例與臨床癥狀不符合的現(xiàn)象，在11～18歲患者檢測(cè)到的45,X低比例嵌合型有2例具有Turner綜合征的典型癥狀，18歲以上患者有78例均原發(fā)不孕，雖然異常核型45,X在正常核型中僅占很小一部分，但患者具有Turner綜合征的臨床表現(xiàn)，其原因可能是患者性腺細(xì)胞由異常核型構(gòu)成從而表現(xiàn)Turner綜合征的臨床癥狀。

不同年齡階段的Turner綜合征患者的就診原因和臨床表現(xiàn)及核型都有所不同。11歲以下患者均表現(xiàn)為T(mén)urner綜合征的典型癥狀，包括身材矮小、條索狀卵巢、始基子宮、后發(fā)際低，多痣、蹼頸，其核型主要為單純45,X和46,X,i(X)(q10)。

11～18歲患者臨床表現(xiàn)除有典型癥狀外，其就診原因主要為原發(fā)閉經(jīng)，核型主要為45,X、mos45,X/46,X,i(X)(q10)和46,X,i(X)(q10)。

18歲以上患者就診原因主要為原發(fā)不孕，其次為原發(fā)閉經(jīng)和流產(chǎn)，原發(fā)不孕和流產(chǎn)患者的主要核型均為以45,X低嵌合型mos45,X[3≤n?≤5]/46,XX[n?≥30]為主。

大多數(shù)非嵌合型45,X患者臨床表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)，本研究中有6例非嵌合型45,X患者表現(xiàn)為繼發(fā)閉經(jīng)，其原因可能是計(jì)數(shù)細(xì)胞有限，不排除為嵌合型；也有少數(shù)可見(jiàn)偶發(fā)陰道流血和45,X非嵌合型3%～8%有月經(jīng)，大多數(shù)在30歲以前喪失卵巢功能而繼發(fā)閉經(jīng)。

607例Turner綜合征患者中有53例有過(guò)孕產(chǎn)史，其中X染色體數(shù)目異常嵌合型48例，48例均為45,X低比例嵌合型；X染色體結(jié)構(gòu)異常型5例。Turner綜合征嵌合體多數(shù)會(huì)影響生育能力，導(dǎo)致不孕不育、流產(chǎn)、畸胎等，我們隨訪的30例有孕產(chǎn)史的患者中27例有流產(chǎn)。大多數(shù)患者正常核型占絕大多數(shù)比例時(shí)，性腺發(fā)育正常，具有正常的生育能力，但也有可能將嵌合型中占小比例的異常核型遺傳給子代，引起胎兒異常，導(dǎo)致流產(chǎn)。因此，對(duì)Turner綜合征低比例嵌合型患者，即使異常核型只占極少比例或患者沒(méi)有明顯的臨床癥狀，仍需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷，避免生育出生缺陷患兒。在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)低比例嵌合體胎兒，僅僅通過(guò)核型判斷預(yù)后具有一定風(fēng)險(xiǎn)，需要增加未培養(yǎng)細(xì)胞FISH等多種檢測(cè)方法作為補(bǔ)充外，同時(shí)仍需要加強(qiáng)胎兒系統(tǒng)彩超等綜合檢查。

mos45,X/46,XY嵌合體的表型可為正常男性，也可為性別難辨或伴有典型Turner綜合征癥狀的女性，臨床表現(xiàn)與外周血核型嵌合比例無(wú)明確相關(guān)性。本研究的24例mos45,X/46,XY核型中，社會(huì)性別為女性的11例，均有Turner綜合征不同的臨床表現(xiàn)，其中45,X低嵌合型4例；

社會(huì)性別為男性的13例，其中45,X低比例嵌合型11例，臨床表現(xiàn)為2例精子缺乏、性腺發(fā)育不良；1例兩性畸形；10例不育。

具有mos45,X/46,XY嵌合體核型女性患者性腺發(fā)育異常，容易發(fā)生性腺母細(xì)胞瘤，因此，應(yīng)早行染色體核型分析，及時(shí)切除異常性腺。

涉及到X染色體結(jié)構(gòu)異常的核型復(fù)雜多樣，X染色體上片段的丟失或增加不同，其臨床表現(xiàn)也有所不同。40例含標(biāo)記染色體的Turner綜合征患者，其臨床表現(xiàn)各有不同，為了明確標(biāo)記染色體的來(lái)源，有必要時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記染色體的熒光原位雜交分析和染色體微陣列分析。7例X平衡易位的患者均表現(xiàn)為原發(fā)閉經(jīng)。

染色體核型分布TS患者308例，其中279例患者社會(huì)性別為女性，29例社會(huì)性別為男性。患者年齡1天～58歲，其中0～18歲133例(133/308, 43.18%)，19～58歲175例(175/308, 56.82%)。

臨床表現(xiàn)未成年人主要就診原因有兩性畸形、身材矮小等；成年人主要就診原因?yàn)樵陆?jīng)不調(diào)、不良孕史、不孕、原發(fā)閉經(jīng)、卵巢早衰、B超檢查生殖器官異常等。

對(duì)患者染色體核型分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)45,X/46,XY嵌合體核型有37例，占12.01%，37例中社會(huì)性別為女性的有11例，占29.73%，社會(huì)性別男性26例，占70.27%。社會(huì)性別為女性的患者中，6例為兒童，臨床表現(xiàn)為矮小、性腺發(fā)育異常、外生殖器明顯異常等癥狀，5例為成人，其中2例臨床表現(xiàn)為不良孕產(chǎn)，3例臨床表現(xiàn)為原發(fā)不孕；在社會(huì)性別為男性的26例患者中，6例為兒童，臨床表現(xiàn)為性腺發(fā)育不良、尿道下裂、小陰莖等癥狀，20例成人，臨床表現(xiàn)為原發(fā)不孕。

308例TS患者中共有32種核型，依據(jù)是否為嵌合體分為嵌合體型組和非嵌合體型組，其中非嵌合體型組131例，嵌合體型組177例。詳細(xì)分布見(jiàn)表1。

根據(jù)染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分類(lèi)，308例TS患者中有200例數(shù)目異常，占64.94%；20例結(jié)構(gòu)異常，占6.49%；88例數(shù)目異常合并結(jié)構(gòu)異常，占28.57%。詳細(xì)分布見(jiàn)表2。

全國(guó)5省市(含華北、華中、華東、華南地區(qū))8所醫(yī)院1977～1999年經(jīng)染色體核型分析確診為T(mén)urner綜合征的病例，共253例，年齡為出生至30歲。

正常女孩曲線在10～13歲期間坡度變陡(呈現(xiàn)生長(zhǎng)高峰)，其后逐漸平坦，進(jìn)入平臺(tái)狀態(tài)，而TS患兒生長(zhǎng)曲線則在10歲后坡度與其前維持不變(無(wú)生長(zhǎng)高峰表現(xiàn))，至18歲后才進(jìn)入平臺(tái)狀態(tài)。

TS患兒3歲起已可見(jiàn)骨齡落后，10歲前骨齡與正常女孩的骨齡無(wú)明顯偏差，骨齡增長(zhǎng)速度與年齡增長(zhǎng)基本一致，13歲后明顯落后于年齡。

27981例中，2765例(9.88%)行絨毛穿刺，22621例(80.84%)行羊膜腔穿刺，2595例(9.27%)行臍帶血穿刺。

27981例病例中，共檢出2661例(9.51%)異常核型，其中TS核型總體檢出率為0.73%(205/27981)，TS核型占異常核型的7.70%(205/2661)。X單體和非X單體類(lèi)的檢出率分別為0.48%(135/27981)和0.25%(70/27981)。非X單體類(lèi)中，性染色體數(shù)目異常44例，性染色體結(jié)構(gòu)異常26例。見(jiàn)表1。

絨毛樣本的TS檢出率最高，臍帶血次之，羊水最低[分別為3.07%(85/2765)、0.73%(19/2595)與0.45%(101/22621)](x2=233.91,P<0.001)。絨毛TS檢出率分別高于羊水(x2=233.90)和臍帶血(x2=38.60)(P值均<0.01),羊水與臍帶血的TS檢出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.01,P=0.045)。

205例TS中，164例(80.0%)有1項(xiàng)產(chǎn)前診斷指征，41例(20.0%)有多項(xiàng)產(chǎn)前診斷指征。不同指征的檢出率見(jiàn)表2。

205例中，133例(64.9%)以超聲異常[包括淋巴水囊瘤、NT增厚(≥3.0 mm)、水腫、胸水和心臟畸形，以及腹水、胎兒生長(zhǎng)徑線小于孕周、靜脈導(dǎo)管a波倒置、單臍動(dòng)脈等]為產(chǎn)前診斷指征。65例(48.9%,65/133)存在單個(gè)超聲異常征象，68例(51.1%,68/133)存在多個(gè)超聲異常征象。

早孕期(孕11~13周+6)超聲異常的95例中，X單體淋巴水囊瘤和水腫的發(fā)生率均高于非X單體類(lèi)，而2組NT增厚的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中晚孕期(孕14~36周)超聲異常的38例中，X單體淋巴水囊瘤和水腫的發(fā)生率亦高于非X單體類(lèi)。見(jiàn)表3。

妊娠結(jié)局：205例TS病例中，185例隨訪成功(X單體123例，非X單體類(lèi)62例)。

X單體中1例活產(chǎn)(0.8%, 1/123)，122例終止妊娠[99.2%(122/123)，包括120例引產(chǎn)、1例流產(chǎn)和1例胎兒宮內(nèi)死亡]；

非X單體類(lèi)中17例活產(chǎn)(27.4%, 17/62)，45例引產(chǎn)終止妊娠(72.6%,45/62)。2組妊娠結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=33.22,P<0.001)。

隨訪其中63例超聲未見(jiàn)異常的TS病例(X單體18例，非X單體類(lèi)45例)發(fā)現(xiàn)，18例X單體均引產(chǎn)，非X單體類(lèi)13例活產(chǎn)(28.9%,13/45)、32例引產(chǎn)(71.1%,32/45)。2組妊娠結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.91,P=0.027)。

上述共18例活產(chǎn)病例中，1例非X單體類(lèi)病例于孕36周早產(chǎn)，其余均足月出生。其中11例病例的患兒(X單體1例，非X單體類(lèi)10例)近期生長(zhǎng)發(fā)育情況如下(2022年3月)：X單體患兒3歲，身高低于同齡同性別兒童平均身高的-2SD；非X單體類(lèi)患兒身高位于同齡同性別兒童平均身高的-1SD~+3SD之間，其中45,X/46,XX患兒8例，身高在-1SD~+2SD之間。這11例智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育良好，均未見(jiàn)其他結(jié)構(gòu)異常，生后均未復(fù)查核型。余7例活產(chǎn)病例拒絕了近期隨訪。

共納入116例患者中首診年齡最小2.83歲，最大17.83歲，中位首診年齡12.25歲。

89人中共71人(79.8%)完善了生殖器B超，余18人因患兒年齡小，家長(zhǎng)拒絕行該項(xiàng)檢查。

71人中1人(1.4%)未發(fā)現(xiàn)子宮及卵巢，年齡13.2歲，促卵泡生長(zhǎng)素(follicle-stimulating hormone,FSH)值中位數(shù)15.4 IU/L；24人(33.8%)僅探及子宮，平均年齡(11.9±2.6)歲，FSH值中位數(shù)34.5 IU/L；38人(53.5%)探及子宮及卵巢，平均年齡(10.1±3.4)歲，F(xiàn)SH值中位數(shù)26.0 IU/L；8人(11.3%)探及子宮卵巢及乳腺組織，考慮存在自發(fā)性青春期，平均年齡(12.8±2.5)歲，F(xiàn)SH值中位數(shù)41.6IU/L。

89例矮小患者中共45人(45/89,50.5%)使用了重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone, rhGH)治療(隨訪期間TS患者均未接受雌激素制劑治療)，起始治療年齡(11.4±3.3)歲，總治療時(shí)間中位數(shù)1.3(0.5,2.1)年。其中32人治療滿(mǎn)1年，年生長(zhǎng)速度(8.0±1.6)cm；16人治療滿(mǎn)2年，年生長(zhǎng)速度(6.7±1.4)cm；3人治療滿(mǎn)3年，年生長(zhǎng)速度(7.3±3.1)cm。