阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以認(rèn)知障礙、精神行為異常和社會活動及生活能力下降為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是癡呆最常見的病因，給患者家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān) [ 1 , 2 ]。AD發(fā)病機制目前尚不明確，假說眾多，其中β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)異常沉積學(xué)說是目前已被驗證的病理機制，也是AD病理改變的關(guān)鍵環(huán)節(jié) [ 3 ]。AD的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多種危險因素，因此AD藥物的研發(fā)失敗率較高。目前臨床上尚無有效藥物能夠逆轉(zhuǎn)或延緩疾病的進展 [ 4 ]。隨著腦內(nèi)代謝物質(zhì)清除機制的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在類似外周淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，包括膠質(zhì)淋巴通路和腦膜淋巴管，類淋巴系統(tǒng)在諸如AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展中起著重要作用 [ 5 , 6 , 7 ]。類似于外周淋巴系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞間液穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)視的作用，腦膜淋巴管能吸收腦組織中的大分子，并將其排入頸深淋巴結(jié)，而膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)則負(fù)責(zé)清除Aβ等代謝廢物 [ 8 ]。實驗證實，腦膜淋巴管覆蓋率和引流功能的下降會加速老年小鼠的認(rèn)知能力下降 [ 9 , 10 ]。因此在老年AD患者中，增強腦脊液和淋巴系統(tǒng)之間的交流，可能有助于Aβ蛋白等代謝廢物的清除?；谶@一理論，2020年有學(xué)者提出實施頸深淋巴管-靜脈吻合術(shù)治療AD，該手術(shù)通過將頸深淋巴管與頸外靜脈吻合，旨在改善腦部淋巴系統(tǒng)的引流功能，促進腦脊液循環(huán)與代謝廢物的清除，從而緩解神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀。初步研究表明，該技術(shù)取得了良好的臨床效果 [ 11 ]。本研究通過報道4例AD患者接受頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)后的臨床變化，探討該術(shù)式的療效與安全性，為AD的外科治療提供新的思路。

對象與方法

    一、研究對象

    選擇2024年9至10月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院瘢痕與創(chuàng)面治療科應(yīng)用頸深淋巴結(jié)靜脈吻合技術(shù)治療的AD患者進行前瞻性探索性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡55～80歲；(2)受試者接受過小學(xué)以上教育，能夠完成規(guī)定的認(rèn)知能力測試和其他測試；(3)至少存在12個月的記憶受損，有逐漸惡化的趨勢；(4)根據(jù)2018年美國國家衰老研究院-阿爾茨海默協(xié)會生物學(xué)定義AD的研究框架標(biāo)準(zhǔn)診斷為AD；(5)病情輕度至重度，簡明智能精神狀況檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)小學(xué)組≤20分、中學(xué)組或以上≤24分；(6)總Hachinski缺血量表得分≤4分；(7)總Hamilton抑郁量表/17項得分≤10分；(8)頭部MRI平掃和斜位冠狀海馬掃描，顯示患有AD的可能性最高(中央顳葉萎縮視覺評分尺度MTA級別≥2)；(9)神經(jīng)系統(tǒng)檢查無明顯陽性體征；(10)受試者有穩(wěn)定可靠的照顧者，或至少與照顧者頻繁接觸(每周至少4 d，每天至少2 h)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由其他原因引起的癡呆，包括血管性癡呆、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(如艾滋病、梅毒)、克雅氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、路易體癡呆、創(chuàng)傷性癡呆、其他物理和化學(xué)因素(如藥物中毒、酗酒、一氧化碳中毒)、重大身體疾病(如肝性腦病、肺性腦病)、顱內(nèi)占位病變(如硬膜下血腫、腦腫瘤)、內(nèi)分泌失調(diào)(如甲狀腺疾病、副甲狀腺疾病)和維生素或其他因素引起的癡呆；(2)神經(jīng)系統(tǒng)疾病史(包括中風(fēng)、視神經(jīng)脊髓炎、帕金森病、癲癇)；(3)收縮壓≥160 mmHg或<90 mmHg，舒張壓≥100 mmHg或<60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(4)不穩(wěn)定或嚴(yán)重的心臟、肺、肝、腎或造血系統(tǒng)疾病(包括不穩(wěn)定性心絞痛、難以控制的哮喘、活動性胃出血和癌癥)，經(jīng)過10 min休息，靜息心率<50次/min；(5)視覺或聽覺障礙，影響完成神經(jīng)心理學(xué)測試和量表評估；(6)酗酒或濫用藥物；(7)患有精神病，包括嚴(yán)重抑郁癥；(8)研究者認(rèn)為受試者無法配合手術(shù)及術(shù)后管理。

    本研究經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[(2024)注冊第(250)號]。術(shù)前均與患者或其家屬簽署臨床研究項目知情同意書，患者或家屬同意將臨床數(shù)據(jù)用于醫(yī)學(xué)文章的撰寫和發(fā)表。

    二、方法

    (一)術(shù)前檢查

    術(shù)前仔細(xì)詢問病史，進行一般體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并行腦脊液特異性生物標(biāo)志物檢查和MRI檢查。

    (二)手術(shù)方法

    1．頸部超聲定位頸深淋巴結(jié)及頸外靜脈

    患者取平臥、頭側(cè)位，標(biāo)記筆標(biāo)記胸鎖乳突肌前后緣，在胸鎖乳突肌范圍應(yīng)用高頻超聲(美國通用電氣公司，型號：GE-LogicE9)探測并標(biāo)記頸深淋巴結(jié)，隨后探測標(biāo)記頸外靜脈走行、分支情況，并測量頸外靜脈口徑( 圖1 )。

    2．淋巴結(jié)剝離、靜脈端側(cè)吻合

    患者在全身麻醉下接受雙側(cè)頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)。首先標(biāo)記胸鎖乳突肌前后緣，在胸鎖乳突肌后緣中段，設(shè)計長5 cm的皮膚切口( 圖2A )。于耳后皮下注射0.1 ml吲哚菁綠(25 mg吲哚菁綠用10 ml滅菌注射用水稀釋，遼寧丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司)行吲哚菁綠淋巴造影( 圖2B )。

    沿切口切開皮膚及頸闊肌，在頸闊肌深面剝離暴露頸外靜脈和頸淺叢皮神經(jīng)，找到胸鎖乳突肌后緣，注意保護耳大神經(jīng)，分離胸鎖乳突肌，向前掀起肌肉，剝離打開頸動脈鞘，找到頸內(nèi)靜脈，顯露靜脈外側(cè)的Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，觀察淋巴管和淋巴結(jié)形態(tài)。在頸闊肌深面剝離，找到胸鎖乳突肌前緣，分離胸鎖乳突肌，向后掀起肌肉，找到頸內(nèi)靜脈，顯露靜脈內(nèi)側(cè)的Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，向頭側(cè)繼續(xù)剝離顯露Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)( 圖3A )。在熒光顯微鏡(日本三鷹公司，型號：MM51/YOH)視野下觀察Ⅱ、Ⅲ區(qū)顯影的淋巴結(jié)，并予以標(biāo)記( 圖3B )。

    剝離頸外靜脈、頸內(nèi)靜脈及其分支，備用。仔細(xì)剝離Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)，避開比較粗大的輸入淋巴管，切除一部分顯影的淋巴結(jié)，形成淋巴結(jié)斷面，使淋巴液外溢，小心保護淋巴結(jié)的門血管。清澈的淋巴液漏出是淋巴結(jié)功能正常的最佳指征。選擇鄰近的靜脈(頸外靜脈或頸內(nèi)靜脈)，靜脈夾夾閉靜脈兩端，在合適的位置切開靜脈。在顯微鏡下，用8-0單絲尼龍線(中國厚生公司，型號：J310)將淋巴結(jié)斷面周圍的外膜與靜脈進行端側(cè)吻合( 圖4A ， 圖4B )。打開靜脈夾，檢查吻合口是否滲漏。再次于耳后注射0.1 ml吲哚菁綠，于熒光顯微鏡下觀察，可見靜脈內(nèi)有淋巴液分流( 視頻1 )。對于Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)，因其體積較大，移動度差，我們選擇在淋巴結(jié)上使用16號針進行穿刺( 圖4C )，隨后使用11-0尼龍線將打開的淋巴結(jié)孔洞外膜與頸內(nèi)靜脈分支或頸外靜脈之間進行端端吻合( 圖4D )。1例患者擬選擇應(yīng)用Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)鄰近的口徑較小的頸深靜脈進行端端吻合，剪開靜脈后發(fā)現(xiàn)斷端血液反流明顯，隨后選擇頸外靜脈與Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)進行端側(cè)吻合。

    3．縫合及術(shù)后處理

    創(chuàng)面內(nèi)沖洗并嚴(yán)密止血，放置引流管并固定，可吸收線分層減張縫合頸闊肌及皮膚切口。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用低分子肝素48 h，靜脈給予抗生素預(yù)防傷口感染。術(shù)后48 h監(jiān)測生命體征，進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，觀察意識狀態(tài)，并觀察傷口有無感染、血腫等并發(fā)癥。術(shù)后48 h拔出引流管。

    (三)效果評價

    術(shù)前1周、術(shù)后3 d及術(shù)后1個月由同1名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生對患者或者家屬進行MMSE [ 12 , 13 ]、AD評估量表-認(rèn)知分量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-Cog) [ 14 , 15 ]、AD協(xié)作研究組日?；顒恿勘?Alzheimer’s disease cooperative study scale for activities of daily living，ADCS-ADL) [ 16 , 17 ]、神經(jīng)精神問卷(neuropsychiatric inventory，NPI) [ 18 , 19 ]評估( 表1 )，旨在評估術(shù)前、后患者的認(rèn)知功能、情緒變化、日常生活能力以及行為變化等。同時記錄手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

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結(jié)果

       一、一般資料

    共納入4例患者，男1例，女3例；年齡58～79歲；病程均大于2年，術(shù)前詳細(xì)病史見表2 ?；颊咭话泱w格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查均未見明顯異常。術(shù)前MRI檢查有海馬萎縮的表現(xiàn)，患者均根據(jù)腦脊液特異性生物標(biāo)志物檢查結(jié)果確診為AD( 表3 )?；颊邿o其他嚴(yán)重心腦血管疾病史，無高血壓、冠心病、糖尿病等合并癥，基本情況及長期穩(wěn)定用藥情況見表2 。

    二、手術(shù)過程及術(shù)后恢復(fù)

    與頸內(nèi)靜脈相比，頸外靜脈的解剖變異較大，1例患者右側(cè)頸外靜脈分為2支，分別與1個Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)進行吻合；1例患者左側(cè)頸外靜脈口徑較小，與Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)實施端端吻合。Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)解剖變異較大，在數(shù)量和大小方面有明顯的個體和左右側(cè)差異，Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)位置較為固定，位于面靜脈回流入頸內(nèi)靜脈處。術(shù)前頸部超聲清晰顯示頸外靜脈的走行、分支和口徑，并準(zhǔn)確定位了各區(qū)域淋巴結(jié)的位置和大小?；颊呔晒邮芰穗p側(cè)頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)。根據(jù)吲哚菁綠淋巴造影的結(jié)果，我們對顯影的淋巴結(jié)(Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié))與鄰近的靜脈(頸內(nèi)或者頸外靜脈)進行了吻合。其中3例患者進行了Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)-頸外靜脈吻合，1例患者進行了Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)-頸內(nèi)靜脈吻合，3例患者進行了Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)-靜脈吻合(頸外靜脈端側(cè)吻合、頸外靜脈端端吻合、頸內(nèi)靜脈分支端端吻合)，平均淋巴結(jié)靜脈吻合數(shù)量為4.3個/例(2～7個/例)( 表4 )。

    手術(shù)時間平均6.5 h(5.5～8.5 h)，出血量少(均少于50 ml)。術(shù)后6 h，患者恢復(fù)正常飲食，并下床活動，術(shù)后平均住院4.1 d(3.5～5.0 d)。1例患者術(shù)后出現(xiàn)墜積性肺炎，給予抗生素治療后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)下肢肌間靜脈血栓，密切觀察未予處理；1例患者術(shù)后出現(xiàn)譫妄，密切觀察未予處理，24 h后自行恢復(fù)。其余患者術(shù)后生命體征平穩(wěn)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常，術(shù)區(qū)無感染、血腫，傷口愈合良好。術(shù)后4周隨訪，所有患者均未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。

    三、臨床癥狀和神經(jīng)心理學(xué)評估變化

    所有患者的臨床癥狀，包括記憶力減退、情緒波動、焦慮等，均有不同程度緩解。家屬及護理人員報告患者的生活質(zhì)量有所改善，情緒穩(wěn)定性和社交功能有所增強?；颊?術(shù)前癡呆癥狀較重，近期記憶力、理解力、語言表達(dá)欠佳；在術(shù)后1周，患者與家人及醫(yī)護人員的交談能力、互動能力及執(zhí)行能力較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，閱讀書籍時注意力持續(xù)時間較前有所增加?；颊?術(shù)前較為淡漠，術(shù)后患者的主見增強，推理能力有所增強，能夠反駁家人的意見并主動加入家庭成員交流?；颊?術(shù)前表現(xiàn)極不自信，術(shù)后自信心增強，在回答量表問題時更加積極配合，語言表達(dá)更加流利自信，并對日常生活做出更多情緒反應(yīng)?；颊?術(shù)前無法集中注意力看電視，術(shù)前無法回憶起上一餐所吃的食物，術(shù)后看電視專注力提高，并能看懂部分內(nèi)容。

    術(shù)前、術(shù)后3 d和1個月，我們進行了患者隨訪和家屬面談，并進行了各量表評分( 表5 )。(1)MMSE：在術(shù)前評估中，除患者2術(shù)前得分為15分外，其余患者得分均在10分以下。術(shù)后3 d，4例患者較術(shù)前平均變化為＋0.3分；其中患者3由術(shù)前5分增加至11分，其余患者得分較術(shù)前下降1～3分。術(shù)后1個月，4例患者較術(shù)前平均變化為＋0.8分；其中患者2和患者3分別增加1分和2分，患者1和患者4則與術(shù)前相同。(2)ADAS-Cog：在術(shù)前評估中，4例患者得分為32.7～72.7分。術(shù)后3 d，患者1和患者3得分較術(shù)前分別降低8.7分和4.6分，患者2得分較術(shù)前增加2.3分，平均變化為－3.7分。術(shù)后1個月，患者2和患者3得分較術(shù)前分別減少1.0分和11.3分，而患者1因線上隨訪無法完成該量表，患者4術(shù)后因無法配合或線上隨訪未完成該量表測評。(3)ADCS-ADL：在術(shù)前評估中，4例患者得分為21～69分。術(shù)后3 d，4例患者得分較術(shù)前均有所下降，平均變化為－8分。術(shù)后1個月，患者1和患者3得分較術(shù)前均增加2分，患者2和患者4較術(shù)前分別減少18分和4分。(4)NPI：在術(shù)前評估中，4例患者得分為0～21分。術(shù)后3 d，患者1和患者3得分較術(shù)前分別下降4分和6分，患者2評分仍為0分，而患者4更換測評家屬(術(shù)后3 d與術(shù)后1個月為同一家屬完成)，得分為33分。術(shù)后1個月，患者1和患者3得分較術(shù)前分別下降5分和16分，患者4得分較術(shù)后3 d下降9分，患者2得分從此前的0分增加至2分。

討論

    AD是最常見的認(rèn)知障礙疾病類型，起病隱匿，早期診斷困難。近幾十年來中國人口迅速老齡化，神經(jīng)退行性疾病，特別是AD及相關(guān)癡呆的發(fā)病率顯著增加，目前已成為中國城鄉(xiāng)居民的第5大死因 [ 20 ]。這一趨勢加重了個人、家庭和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2020年流行病學(xué)調(diào)查指出，中國60歲以上老年癡呆患者約1 507萬例，其中AD患者約983萬例 [ 21 ]。一項全國性研究顯示，2015年中國AD患者的年度治療費用高達(dá)1 677.4億美元，預(yù)計到2050年，這一費用將持續(xù)攀升至1.8萬億美元 [ 22 ]。AD發(fā)病機制尚不明確，目前已上市的以改善AD臨床癥狀為主的藥物，迄今無法逆轉(zhuǎn)或阻止病情進展 [ 23 ]，而近年來針對AD潛在病理生理過程進行干預(yù)的藥物，例如靶向Aβ的疾病修飾藥物，如侖卡奈單抗(lecanemab)和donanemab仍處在臨床試驗階段 [ 24 ]。我們團隊在腦淋巴回流的理論基礎(chǔ)上，通過頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)治療AD，初步取得了令人鼓舞的效果。

    AD發(fā)病機制的主要學(xué)說是Aβ異常沉積學(xué)說，由Hardy和Allsop [ 25 ]于1991年首次提出。該理論認(rèn)為，淀粉樣前體蛋白在β分泌酶和γ分泌酶的剪切作用下生成一系列Aβ單體 [ 26 ]，其中主要包括Aβ42和Aβ40兩種亞型。Aβ42是腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積的主要形式，而Aβ40則更傾向于沉積在軟腦膜及皮質(zhì)動靜脈 [ 27 ]。研究表明，與不溶性的纖維狀體和斑塊相比，可溶性的Aβ寡聚體和原纖維毒性更強 [ 28 ]，會損害小膠質(zhì)細(xì)胞的早期吞噬功能，導(dǎo)致對纖維狀A(yù)β的吞噬清除能力下降 [ 29 ]，進而引發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)，對神經(jīng)元造成損傷。此外，靶向清除Aβ的單克隆抗體研究進一步證實Aβ的生成與清除失衡可能是AD發(fā)病的始發(fā)因素 [ 30 ]。Aβ清除機制包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬-溶酶體、蛋白酶、微膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，以及通過血腦屏障、蛛網(wǎng)膜絨毛和血液-腦脊液屏障將Aβ從腦內(nèi)運輸至血液的方式，可統(tǒng)稱為血液循環(huán)清除機制。近年來，研究表明淋巴清除在將Aβ運輸至頸深淋巴結(jié)中起到了關(guān)鍵作用。腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)則為腦內(nèi)淋巴清除提供了直接證據(jù) [ 31 ]。2015年，Louveau等 [ 32 ]發(fā)現(xiàn)小鼠和人類的硬腦膜上存在經(jīng)典的淋巴管，腦脊液中的溶質(zhì)可以通過腦膜淋巴管的引流運送到頸深淋巴結(jié)。解剖學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)淋巴管從顱內(nèi)通過頸靜脈孔進入頸部，這些淋巴管通過硬腦膜延伸至頸部與頸深淋巴結(jié)(Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ區(qū))交通 [ 33 ]。另外，有研究采用三維T2-FLAIR MRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)人腦膜淋巴管沿靜脈竇和顱神經(jīng)出顱與頸深淋巴結(jié)相連 [ 34 ]。腦膜淋巴管的存在為腦脊液的淋巴引流提供了一條直接的通路。此外，有研究表明，組織間液(interstitial fluid，ISF)中的蛋白質(zhì)會通過ISF的整體流(bulk flow)轉(zhuǎn)移到腦脊液中，隨后通過腦脊液的淋巴引流被清除 [ 35 ]。腦膜淋巴管能夠?qū)⒛X脊液和ISF中的大分子物質(zhì)引流至頸深淋巴結(jié)，腦膜淋巴功能受損會減緩腦脊液大分子的旁血管流入以及ISF中大分子的流出，并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。在老年小鼠中使用血管內(nèi)皮生長因子C進行治療，可增強腦膜淋巴管對腦脊液大分子的引流能力，從而改善腦灌注、學(xué)習(xí)和記憶能力。反之，在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，破壞腦膜淋巴管會促進腦膜中的Aβ蛋白沉積和加重腦實質(zhì)內(nèi)的Aβ蛋白積聚 [ 36 ]。已有研究證實腦脊液的淋巴引流功能會隨著年齡增長而減弱，而這正是晚發(fā)性AD的主要風(fēng)險因素之一 [ 37 ]。腦膜淋巴功能障礙可能是AD病理進展及與年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的危險因素。因此，增強腦膜淋巴功能可能成為預(yù)防或延緩與年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的治療策略。除了腦膜淋巴途徑，也有研究顯示鼻咽部存在一個獨特的淋巴叢，作為腦脊液外流的樞紐，從篩板及其他特定顱內(nèi)區(qū)域通過淋巴管流向頸深淋巴結(jié)。隨著年齡的增長，該淋巴叢發(fā)生退化。相比之下，將腦脊液從鼻咽淋巴叢輸送至淋巴結(jié)的深頸淋巴管在衰老過程中未發(fā)生明顯變化，通過藥物激活仍可以增強老年小鼠腦脊液的外流 [ 38 ]，為AD治療提供了新的思路。

    在這些研究的基礎(chǔ)上，盧鴻瑞等 [ 11 ]、趙陽光等 [ 39 ]先后分別報道了頸深淋巴管-靜脈吻合術(shù)治療認(rèn)知障礙患者，并取得了良好效果。本研究采用的技術(shù)方案與以前的報道有所不同，筆者對4例AD患者實施了頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)。淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)是一種新興的手術(shù)技術(shù)，主要用于治療淋巴水腫。1967年，Calnan等 [ 40 ]首次提出了淋巴結(jié)靜脈吻合技術(shù)，術(shù)中切除了部分腹股溝淋巴結(jié)，仔細(xì)保留淋巴結(jié)的輸入/輸出淋巴管和門血管，并將淋巴結(jié)外膜與大隱靜脈和股靜脈交匯處的靜脈側(cè)壁吻合。Jamal [ 41 ]對該技術(shù)進行了改進，減少了淋巴結(jié)切除的范圍，這種改進的方法已成功應(yīng)用于治療絲蟲性淋巴水腫?？紤]到淋巴結(jié)體積相對較小、數(shù)量較多、鄰近的頸內(nèi)或頸外靜脈口徑較粗，我們對Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)的分流選擇了與上述報道相似的端側(cè)吻合，該技術(shù)適用于淋巴管較細(xì)、靜脈口徑較粗、多對一的吻合 [ 42 ]。2021年，Pak等 [ 43 ]比較了淋巴結(jié)靜脈吻合聯(lián)合淋巴管靜脈吻合與單獨淋巴管靜脈吻合在治療下肢淋巴水腫中的效果，術(shù)中應(yīng)用超顯微外科技術(shù)將腹股溝淋巴結(jié)外膜上的小開口直接與小靜脈末端進行吻合，從而避免了部分淋巴結(jié)切除，結(jié)果表明，聯(lián)合治療在減少肢體周徑的效果方面優(yōu)于單獨淋巴管靜脈吻合術(shù)?？紤]到Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)體積相對較大、數(shù)量少、移動度差，我們對Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)選擇了上述類似的端端吻合。淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)相關(guān)報道比較少，目前尚無上述2種吻合方式的比較研究，淋巴液在淋巴結(jié)內(nèi)是否可以逆流也沒有相關(guān)的實驗依據(jù) [ 44 ]，所以將淋巴結(jié)定義為端(end)還是側(cè)(side)還需要進一步研究。淋巴管靜脈吻合的目的是為淋巴液的引流提供旁路，使淤積的高壓淋巴液能夠排入低壓的外周靜脈，在進行淋巴靜脈分流術(shù)時，應(yīng)形成一個壓力梯度，從而促使淋巴液從淋巴管流向靜脈 [ 45 ]。在本組病例中，對患者4左側(cè)Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)擬行端端吻合時，發(fā)現(xiàn)鄰近的頸深靜脈斷端血液逆流，且速度較快，遂放棄端端吻合，改為與頸外靜脈的端側(cè)吻合。

    頸深淋巴結(jié)接收來自頭部和頸部的所有淋巴液，呈縱向鏈狀排列，位于頸動脈鞘內(nèi)，圍繞頸內(nèi)靜脈分布，分為上組和下組 [ 46 ]。上組頸深淋巴結(jié)(Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)淋巴結(jié))緊鄰頸內(nèi)靜脈的上部。大多數(shù)淋巴結(jié)位于胸鎖乳突肌深面，但部分可能超出胸鎖乳突肌的范圍。其中1個亞組由1個較大的淋巴結(jié)和幾個較小的淋巴結(jié)組成，位于由二腹肌后腹、面靜脈和頸內(nèi)靜脈圍成的三角區(qū)域內(nèi)，稱為頸靜脈二腹肌組(Ⅱ區(qū)淋巴結(jié))。該組淋巴結(jié)的輸出淋巴管連接下組淋巴結(jié)，或直接引流至頸靜脈干 [ 46 ]，是本組病例淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)分流的對象。高頻超聲和吲哚菁綠淋巴造影是用于識別和評估淋巴功能的先進影像技術(shù)。高頻超聲利用聲波產(chǎn)生軟組織的詳細(xì)圖像，用于評估淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能 [ 47 ]。我們的研究表明高頻超聲可以清晰顯示淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)(包括包膜、皮質(zhì)和髓質(zhì))、大小、位置以及與周圍組織，包括頸內(nèi)和頸外靜脈的位置關(guān)系，同時也幫助我們了解頸外靜脈的解剖變異，方便進行術(shù)前設(shè)計。吲哚菁綠淋巴造影通過將熒光染料(吲哚菁綠)注入淋巴系統(tǒng)，使其在近紅外光下可視化，從而幫助觀察淋巴系統(tǒng)的功能。我們的研究表明吲哚菁綠淋巴造影可以在術(shù)中輔助定位有功能的淋巴結(jié)，同時檢驗淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)后的通暢情況。這2種技術(shù)的結(jié)合可提供淋巴結(jié)位置和功能方面的信息，有助于手術(shù)醫(yī)生確定治療方案，并完成術(shù)后監(jiān)測。

    隨著對發(fā)病機制研究的不斷深入，美國阿爾茨海默病學(xué)會提出了新的AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)建議草案 [ 48 ]，強調(diào)通過特異性生物標(biāo)志物確診疾病，該草案認(rèn)為AD相關(guān)的臨床綜合征也可能出現(xiàn)于其他非AD疾病，僅憑臨床表現(xiàn)不能診斷AD，強調(diào)通過特異性生物標(biāo)志物進行確診。一項來自中國的AD診斷前標(biāo)志物縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，AD組與認(rèn)知正常組的腦脊液生物標(biāo)志物在診斷前的不同時間點表現(xiàn)出顯著差異 [ 49 ]?；诖?，我們選擇通過腦脊液特異性生物標(biāo)志物來診斷AD [ 48 ]。依據(jù)腦脊液檢查結(jié)果，本研究4例患者均明確診斷為AD。MRI在AD診斷中也具有重要意義，可以確定腦萎縮的程度及可能引起認(rèn)知障礙的原因 [ 20 ]。MRI可反映AD神經(jīng)變性特征，最常見的局部腦結(jié)構(gòu)變化是海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的萎縮 [ 2 ]。本組3例患者MRI均顯示不同程度的海馬萎縮。

    目前AD的療效評價手段仍以量表評估為主，神經(jīng)心理學(xué)評分需要通過對患者的認(rèn)知功能、日常和社會活動能力和非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms，NPS)3部分進行評估，有助于AD診斷的確立和監(jiān)測認(rèn)知能力的變化。MMSE是臨床醫(yī)生篩查輕至中度認(rèn)知障礙患者的首選工具，目前通用的中文版MMSE由Katzman等 [ 13 ]翻譯并驗證，因其在癡呆檢測中的敏感性和特異性表現(xiàn)良好，已被廣泛使用超過30年。然而，由于潛在的'天花板效應(yīng)'和'地板效應(yīng)'，單獨使用MMSE檢測輕度認(rèn)知障礙或早期AD并不適宜，尤其是對高學(xué)歷個體 [ 50 ]。因此，我們選擇更為全面的ADAS-Cog量表 [ 14 , 15 ]做進一步評估。自1994年修訂后，ADAS-Cog的信效度得到一致肯定，是目前AD臨床試驗中評估認(rèn)知功能水平的重要工具。美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局認(rèn)為ADAS-Cog可作為評估輕中度AD患者藥物臨床試驗療效的'金標(biāo)準(zhǔn)' [ 23 ]。日常和社會能力評估方面，我們選擇了ADCS-ADL，該問卷分值反映了患者基本日常生活能力，如穿衣、吃飯、洗澡、家務(wù)和社會功能等。AD患者NPS患病率介于老年人和癡呆者之間，最常見的癥狀是淡漠、抑郁、焦慮和夜間睡眠行為異常，情緒障礙可以造成認(rèn)知障礙的假象，也可以是AD的共患癥狀，我們選擇了NPI評估NPS。該問卷也是目前AD藥物效果的主要評價手段。Black等 [ 51 ]觀察到患者在服用10 mg/d多奈哌齊24周后，MMSE評分較基線增加0.76分，ADCS-ADL-重度(ADCS-ADL-sev)評分下降1.83分，NPI評分下降1.79分。Xiao等 [ 52 ]研究了甘露特鈉膠囊(GV-971)對AD的治療效果，發(fā)現(xiàn)患者服藥1個月后，ADAS-Cog評分較基線平均下降2.04分，36周時下降2.70分。一項評估單克隆抗體療效的系統(tǒng)性綜述顯示，與安慰劑相比，治療組MMSE評分總體提高了0.32分，ADAS-Cog評分總體降低了0.07分，ADCS-ADL、ADCS-輕度認(rèn)知障礙-ADL(ADCS-MCI-ADL)和癡呆殘疾評估量表評分整體顯著改善，神經(jīng)心理學(xué)測試量表評分總體提高0.02分，而其中所納入的文獻(xiàn)研究時長大多為18～19個月 [ 53 ]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)治療后3 d，患者MMSE和ADAS-Cog得分較術(shù)前無顯著變化，術(shù)后短期內(nèi)患者認(rèn)知改變并不明顯；術(shù)后3 d ADCS-ADL評分均有所下降，是由于在院期間無法進行某些特殊生活項目，如看電視、購物等；NPI受到手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后并發(fā)癥、難以適應(yīng)環(huán)境等因素的影響而波動。而在術(shù)后1個月，4例患者MMSE評分較術(shù)前平均增加0.8分，2例完成ADAS-Cog測評患者的得分均下降，反映了在該階段患者認(rèn)知功能在一定程度上有所改善。2例患者ADCS-ADL得分升高，說明生活能力有所提高，其余2例得分下降，分析可能因為術(shù)后患者得到家屬充分照料，一些生活技能未能得到發(fā)揮。NPI得分方面，2例患者有不同程度下降，提示患者在情感障礙、精神行為癥狀等方面有改善；患者2得分有所升高，術(shù)前評分為0，術(shù)后增加2分的原因是術(shù)后偶爾按照自己的意愿行事，表現(xiàn)固執(zhí)，但可以通過轉(zhuǎn)移注意力和安慰來控制，我們認(rèn)為這是更有主見的一種表現(xiàn)；患者4手術(shù)前后的量表測評對象發(fā)生了變化，術(shù)前ADL和NPI評估對象為照顧者1，術(shù)后3 d和術(shù)后1個月評估對象均為照顧者2，從術(shù)后2次測評來看，生活能力和神經(jīng)精神癥狀均有所改善。根據(jù)以上評分分析結(jié)果，我們認(rèn)為患者在術(shù)后短期內(nèi)癥狀改善與藥物相比較為顯著，這些改善可能與手術(shù)后腦部淋巴引流功能的增強有關(guān)，改善的淋巴引流功能有助于清除腦內(nèi)代謝廢物和病理性蛋白，從而減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細(xì)胞損傷。盡管認(rèn)知、行為能力和神經(jīng)精神癥狀有所改善，但MMSE和ADAS-Cog量表中記憶力相關(guān)的分項得分變化并不顯著，術(shù)后1個月內(nèi)記憶力有短期下降和波動的現(xiàn)象，提示手術(shù)雖然有可能加速腦脊液中可溶性Aβ蛋白等毒性蛋白的清除，但已經(jīng)沉積在神經(jīng)細(xì)胞外的Aβ蛋白是否能隨著淋巴途徑逐漸清除，還需深入研究，認(rèn)知功能的恢復(fù)需要更長時間的隨訪觀察。

    在安全性評價方面，治療AD的藥物存在一些不良反應(yīng)。多奈哌齊等膽堿酯酶抑制劑存在典型膽堿酯酶抑制劑不良反應(yīng)，例如惡心、腹瀉、嘔吐、厭食、肌肉痙攣、尿路感染、失眠、疲勞、焦慮和幻覺等 [ 54 ]。甘露特鈉膠囊(GV-971)存在泌尿系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)感染、頭暈、血糖升高、高脂血癥等不良反應(yīng) [ 52 ]。應(yīng)用抗Aβ單克隆抗體則可能存在腦水腫和腦出血等風(fēng)險 [ 53 ]。另外，部分AD患者可能存在使用抗精神病藥物治療伴隨的精神癥狀，以及體重變化、運動障礙、代謝異常、心血管事件等常見不良反應(yīng) [ 55 ]。本組病例術(shù)后未發(fā)生任何手術(shù)區(qū)域并發(fā)癥，例如血腫、感染、傷口愈合不良等。但由于患者年齡較大、手術(shù)時間較長和AD本身的病理特性，術(shù)后患者出現(xiàn)了諸如墜積性肺炎、肌間血栓和譫妄等并發(fā)癥。術(shù)前合并認(rèn)知障礙是增加圍術(shù)期譫妄的獨立危險因素 [ 56 ]，所以AD患者圍術(shù)期發(fā)生譫妄的風(fēng)險可能性更高，有報道顯示AD患者住院期間譫妄的發(fā)生率超過68% [ 57 , 58 ]。術(shù)后譫妄也是嚴(yán)重影響AD手術(shù)患者臨床結(jié)局與手術(shù)療效的重要不良事件，所以預(yù)防和減少術(shù)后譫妄是AD患者圍術(shù)期管理的重點。手術(shù)持續(xù)時間長是譫妄的誘發(fā)因素之一 [ 59 ]。Ravi等 [ 60 ]報道手術(shù)時間每增加30 min，譫妄風(fēng)險增加6%。因此，外科醫(yī)生應(yīng)在保證淋巴靜脈吻合效率的同時盡量減少手術(shù)時間。

    本研究的主要局限性在于樣本量較小，僅報道了4例患者的手術(shù)及短期效果，難以得出廣泛適用的結(jié)論。此外，缺乏對照組使得結(jié)果的解釋受到一定限制。未來研究應(yīng)設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機對照試驗，以驗證手術(shù)的療效和機制。同時，考慮到AD的異質(zhì)性，研究應(yīng)納入不同階段和不同類型的AD患者，以評估手術(shù)在不同亞型中的效果差異。本研究觀察到的臨床變化提示手術(shù)短期內(nèi)改善了AD患者的臨床癥狀。然而，這些機制尚需通過更大規(guī)模的臨床研究和基礎(chǔ)實驗加以驗證，未來的研究應(yīng)結(jié)合腦功能影像學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和分子生物學(xué)方法，深入探討手術(shù)對AD病理機制的具體影響。此外，擴大樣本量和延長隨訪時間將有助于更全面地評估手術(shù)的長期療效和安全性。

    結(jié)論：頸深淋巴結(jié)靜脈吻合術(shù)在AD患者中展示了短期療效，患者在認(rèn)知、生活能力和神經(jīng)精神癥狀方面均有不同程度的改善。然而，記憶力的恢復(fù)較為緩慢，提示手術(shù)效果可能局限于特定認(rèn)知領(lǐng)域。盡管本研究提供了初步的臨床證據(jù)，但仍需通過更大規(guī)模和長期的研究來驗證其療效和機制，為AD的創(chuàng)新治療策略提供更加堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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