究竟什么原因?qū)е掳┌Y患者死亡？免疫細(xì)胞療法攻克晚期實體瘤

上海細(xì)胞治療 2024-12-25

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癌癥，人類疾病史上最大的夢魘之一，因其復(fù)雜性和難治愈性,被稱為“眾病之王”。近年來，由于飲食、環(huán)境、人口的老齡化等因素，全球癌癥發(fā)病率不斷增長，癌癥作為主要死因的情況日益突出。

根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥數(shù)據(jù)，中國已經(jīng)成為了名副其實的癌癥大國。作為世界上的人口大國，中國的癌癥數(shù)據(jù)不容樂觀，不論是新發(fā)人數(shù)還是死亡人數(shù)，中國都位居全球第一。

同時，癌癥正在逐漸年輕化。

2023年9月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院大數(shù)據(jù)健康科學(xué)系李雪研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院丁克峰教授等在著名醫(yī)學(xué)期刊BMJ Oncology 上發(fā)表的一篇題為：Global trends in incidence，death，burden and risk factors of early-onset cancer from 1990 to 2019 的研究論文，研究表明：近30年來，全球50歲以下的癌癥新發(fā)病例增加了79%，癌癥死亡人數(shù)增加了27.7%。其中乳腺癌發(fā)病率最高，氣管癌和前列腺癌的發(fā)病率增長最快；乳腺癌、氣管癌、支氣管癌、肺癌、胃癌和結(jié)直腸癌的死亡率最高。^[1]

今天我們不討論癌癥是多么可怕，癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)提示的癌癥防治形式是多么嚴(yán)峻。

我們仔細(xì)想一想，究竟什么原因?qū)е掳┌Y患者死亡？

超過90%的癌癥相關(guān)死亡與癌癥轉(zhuǎn)移有關(guān)

癌癥的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)的、多方面的過程，在這個過程中正常細(xì)胞會因為生物因素、物理因素、化學(xué)因素等影響轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，這些細(xì)胞會不受控制地增殖、逃避免疫系統(tǒng)追殺、對程序性死亡產(chǎn)生抵抗能力、刺激血管生成，同時獲得侵襲能力并可以通過血液流動在遠(yuǎn)端器官建立新的根據(jù)地從而形成遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，也就是“癌癥轉(zhuǎn)移”。

有研究數(shù)據(jù)顯示，絕大多數(shù)癌癥患者并非死于原發(fā)性腫瘤，而是死于癌癥轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性癌癥患者的5年生存率遠(yuǎn)低于局部癌癥患者，超過90%的癌癥相關(guān)死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的。^[2]

癌癥轉(zhuǎn)移一般分為七步：

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一個過程，上皮細(xì)胞失去頂基細(xì)胞極性，失去粘附性并獲得間充質(zhì)細(xì)胞的表型，獲得間充質(zhì)細(xì)胞遷移能力以促進轉(zhuǎn)移和耐藥性。

血管生成；

侵襲表型的獲取；

內(nèi)滲進入血管，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC，Circulating Tumor Cell）形成；

外滲和定植；

腫瘤微轉(zhuǎn)移灶形成（靜息或休眠期腫瘤細(xì)胞）；

腫瘤巨轉(zhuǎn)移灶。

下圖生動地展示了從原發(fā)腫瘤到轉(zhuǎn)移瘤形成的各個階段。

轉(zhuǎn)移選擇的癌細(xì)胞，具有動態(tài)重新編程能力，以適應(yīng)不同壓力、逃避免疫監(jiān)視和顛覆宿主組織生物學(xué)，以促進腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

因此，轉(zhuǎn)移性癌癥患者的治療相當(dāng)困難，極具挑戰(zhàn)性。在過去二十年，隨著 ICI、靶向藥物和抗體藥物偶聯(lián)物（例如 Her2 +乳腺癌）的出現(xiàn)，顯著提高了癌癥患者總體生存率，但是面對轉(zhuǎn)移性癌癥，大多數(shù)的癌癥治療都顯得療效甚微。自從2017年全球第一款CAR-T細(xì)胞藥物 Kymriah 在美國獲批，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)逐漸從分子治療邁入細(xì)胞治療領(lǐng)域，科學(xué)家開始探索細(xì)胞療法在轉(zhuǎn)移性癌癥治療方面的效果，并取得了不錯的臨床結(jié)局。

免疫細(xì)胞療法抗戰(zhàn)轉(zhuǎn)移性實體瘤，療效顯著.

01、TIL細(xì)胞療法成功“治愈”全身轉(zhuǎn)移性乳腺癌

2017年10月，《華爾街日報》報道了一名全身轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在美國國家癌癥研究所接受腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs）注射后，兩年來多次檢查體內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。

2003年，Judy Perkins確診為早期乳腺導(dǎo)管原位癌，手術(shù)切除了整個乳房及腋下所有的淋巴結(jié)；2013年，Judy Perkins癌癥復(fù)發(fā)，并已轉(zhuǎn)移到胸骨，胸壁，心包附近以及肝臟，常規(guī)臨床治療方法已經(jīng)無法起到效果，2015年Judy Perkins接受TIL細(xì)胞治療，隨后兩年內(nèi)多次檢查體內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，2019年3月，Judy Perkins在參加美國患者合作伙伴會議后，還談到了她接受免疫細(xì)胞療法治療轉(zhuǎn)移性4期乳腺癌的經(jīng)歷。

02、NK細(xì)胞療法治療晚期復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌，6個月后，腫瘤縮小近一半

2022年12月，Respir Med Case Rep雜志上分享了NK細(xì)胞療法治療晚期復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的病例報告，結(jié)果顯示：患者在臨床癥狀和生活質(zhì)量方面都取得了良好的反應(yīng)，6個月后，原發(fā)腫瘤縮小近一半。^[3]

2019年5月，60歲的男性被診斷為非小細(xì)胞肺癌，接受了一線治療（3個周期的卡鉑650mg加紫杉醇300mg聯(lián)合放療）。

2020年5月，患者病情發(fā)生進展，并多處轉(zhuǎn)移，隨后接受4個周期的培美曲塞（500 mgx2）、卡鉑（150 mgx2、450 mgx1）、帕博利珠單抗（4mlx2）二線治療。

由于患者病情嚴(yán)重，2020年10月，患者接受了6個療程的NK細(xì)胞治療，每3周輸注一次，輸注6次。聯(lián)合治療后，干咳、胸痛癥狀消失，患者飲食改善，生活質(zhì)量明顯改善。

2021年3月和2021年9月的PET/CT掃描顯示，與初診斷腫瘤的大小相比，該腫瘤大小縮小近一半，另外兩側(cè)縱隔淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)消失。

03. 靶向CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞療法治療晚期胰腺癌，疾病控制率達70.8%

2024年5月，北京大學(xué)齊長松教授團隊在Journal of Clinical Oncology（IF 45）在線發(fā)表題為“Safety and Efficacy of CT041 in Patients With Refractory Metastatic Pancreatic Cancer：A Pooled Analysis of Two Early-Phase Trials”的臨床研究，該研究報告了靶向CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞療法治療晚期胰腺癌，疾病控制率可達70.8%。^[4]

該研究聯(lián)合隊列包括24例晚期胰腺癌患者。其中5例(20.8%)患者曾接受過1線治療，19例(79.2%)患者接受過≥2線治療。

靶向CLDN18.2 CAR-T細(xì)胞治療過程中，最常出現(xiàn)的3級或以上不良事件是預(yù)處理相關(guān)的血液學(xué)毒性。細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和胃腸道紊亂是報道最多的1級或2級不良事件。

其總有效率為16.7%，疾病控制率為70.8%。輸注后的中位無進展生存期(mPFS)為3.3個月(95% CI, 1.8至6.2)，中位總生存期(mOS)為10.0個月(95% CI, 5.5至17.6)。中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為9.5個月(95% CI, 2.6至未達到)，12個月時DoR率為50% (95% CI, 5.8至84.5)。取得部分緩解/病情穩(wěn)定的患者的mPFS (6.0 vs 1.0個月，P < 0.001)和mOS (17.6 vs 4.0個月，P < 0.001)較進展性疾病組延長。17例(70.8%)患者的CA19-9水平降低了至少30%。在既往治療進展后的轉(zhuǎn)移性PC患者中，CT041顯示出可耐受的安全性和令人鼓舞的抗癌療效信號。

結(jié)語

免疫細(xì)胞療法的出現(xiàn)，革新了癌癥治療的方式。近日，被譽為"CAR-T細(xì)胞療法之父"的Carl June教授為首的研究者在國際頂級期刊Nature發(fā)文詳細(xì)闡述了CAR-T免疫細(xì)胞療法在癌癥以及其他疾病領(lǐng)域的應(yīng)用，免疫細(xì)胞療法成為治愈人類疾病最重要的方法之一，同時強調(diào)了對免疫細(xì)胞療法的特異性和安全性的關(guān)注。^[5]科學(xué)家為了讓免疫細(xì)胞療法可能具有更好的抗腫瘤活性和更低的毒性，探索不同的細(xì)胞給藥時間表和方式，以優(yōu)化治療效果并減少副作用。在2024年第27屆美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會（ASGCT）年會上，上海細(xì)胞治療集團聯(lián)合揚州大學(xué)報道了一種全新、有效且安全的基因?qū)懭胂到y(tǒng)--JL轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)，該 JL轉(zhuǎn)座酶和太質(zhì)粒的JL轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)具有高轉(zhuǎn)座效率和低DNA細(xì)胞毒性特征，基于JL轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)制備的CAR-T細(xì)胞具有細(xì)胞活率高、癌變風(fēng)險低、低T細(xì)胞細(xì)胞毒性以及腫瘤細(xì)胞殺傷活力強的特點。

圖：高效率及高安全性JL轉(zhuǎn)座系統(tǒng)開發(fā)策略

隨著越來越的的科學(xué)臨床研究的開展，免疫細(xì)胞療法有望成為對抗癌癥，特別是轉(zhuǎn)移性癌癥最有效的治療方式之一，讓更多的患者獲得更加有效的治療，更高質(zhì)量的生活。

參考文獻：

[1] Zhao J, Xu L, Sun J, et al. Global trends in incidence, death, burden and risk factors of early-onset cancer from 1990 to 2019BMJ Oncology 2023;2:e000049. doi: 10.1136/bmjonc-2023-000049

[2] Maria Castaneda, Petra den Hollander, Nick A. Kuburich, et al. Mechanisms of cancer metastasis. Seminars in Cancer Biology,Volume 87,2022,Pages 17-31,ISSN 1044-579X,https:///10.1016/j.semcancer.2022.10.006.

[3] Nguyen TMT, Van Tran K, Ta VT, Tran LM, Tran CK, Trinh HL, Ta DT, Nguyen BT, Tran TH. A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. Respir Med Case Rep. 2022 Dec 29;42:101804. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101804. PMID: 36845645; PMCID: PMC9945779.

[4] https:///doi/10.1200/JCO.23.02314

[5] CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug

https://www./articles/s41586-023-06243-w

以上內(nèi)容僅為知識科普。