引言

? 在過去十年中，新興的強(qiáng)化治療策略徹底改變了前列腺癌的系統(tǒng)治療模式。目前，對(duì)于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，他們的疾病不僅通過了雄激素剝奪治療（ADT），而且越來越多地通過了一線雄激素受體途徑抑制劑（ARPI）。

? 隨著多種新的治療方法在過去五年中被證明可以延遲mCRPC男性的疾病進(jìn)展或死亡，并在晚期疾病中獲得批準(zhǔn)，治療選擇變得更加多樣化。

? 盡管有效治療的數(shù)量迅速增加，mCRPC仍然是一種致命疾病，優(yōu)化現(xiàn)有藥物的順序和改善患者選擇對(duì)于延長(zhǎng)生存至關(guān)重要。

研究篩選方法

? 遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA-P）指南進(jìn)行本綜述。

? 通過PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov以及主要國(guó)際學(xué)會(huì)的在線會(huì)議記錄，全面搜索截至2024年5月15日與mCRPC治療強(qiáng)化和排序相關(guān)的術(shù)語。

? 篩選出符合條件的研究，包括前瞻性臨床研究、薈萃分析、回顧性研究、摘要和正在進(jìn)行的臨床研究。

研究選擇與特征

? 通過電子數(shù)據(jù)庫檢索，共識(shí)別出798項(xiàng)相關(guān)研究。最終納入了55項(xiàng)符合條件研究，包括前瞻性臨床研究、薈萃分析、回顧性研究和正在進(jìn)行的臨床研究。

? 在這些研究中，有29項(xiàng)是關(guān)于mCRPC批準(zhǔn)的強(qiáng)化治療方案的2-4期臨床研究。

? 盡管近年來治療強(qiáng)化的研究勢(shì)頭不斷增強(qiáng)，但所有可用的mCRPC治療方法實(shí)際上已經(jīng)是在早期治療基礎(chǔ)上的強(qiáng)化，即在早期治療中加入抗癌藥物，并在去勢(shì)抵抗進(jìn)展后繼續(xù)使用。

? 由于在所有注冊(cè)研究設(shè)計(jì)中都使用ADT作為治療基礎(chǔ)，因此應(yīng)在mCRPC的過程中維持ADT。對(duì)于未接受過ARPI治療的mCRPC患者，更新的國(guó)際指南推薦將ARPI與傳統(tǒng)ADT聯(lián)合使用，作為治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理。

圖1. 系統(tǒng)綜述和薈萃分析（PRISMA）研究納入流程圖。

圖2. 根據(jù)先前對(duì)ARPIs和/或多西他賽的進(jìn)展提出的mCRPC治療算法：

(A) 對(duì)ARPI和多西他賽均未經(jīng)驗(yàn)的患者

(B) 未經(jīng)驗(yàn)ARPI但多西他賽已進(jìn)展的患者

(C) ARPI已進(jìn)展但未經(jīng)驗(yàn)多西他賽的患者

(D) 對(duì)ARPI和多西他賽均已進(jìn)展的mCRPC患者

a 在美國(guó)，尼拉帕尼或奧拉帕尼與阿比特龍醋酸鹽聯(lián)用潑尼松的組合僅被批準(zhǔn)用于BRCA1/2突變的男性，而他拉唑帕尼聯(lián)合恩雜魯胺用于HRR缺陷的男性；在歐洲，奧拉帕尼和他拉唑帕尼的組合被批準(zhǔn)用于所有患者，如果臨床上不指示化療，而尼拉帕尼聯(lián)合阿比特龍僅用于BRCA1/2突變的男性。

b 僅適用于BRCA1/2突變的患者。

c 在歐洲未獲批準(zhǔn)。

d 僅適用于在鎵-68 [68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT掃描中有陽性病變的患者。

e 僅適用于有癥狀的骨轉(zhuǎn)移和無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者。

未接受ARPI的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性

前列腺癌——未接受ARPI和

多西他賽治療

一線治療：

? 對(duì)于既沒有接受過ARPI也沒有接受過多西他賽治療的患者，尤其是那些沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且癥狀輕微或無癥狀的患者，阿比特龍聯(lián)合潑尼松/潑尼松龍（簡(jiǎn)稱阿比特龍）或恩雜魯胺是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。

? 在無癥狀或輕微癥狀的疾病中，如果沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，另一種選擇是自體樹突狀細(xì)胞疫苗sipuleucel-T（僅在美國(guó)授權(quán)）。

? 對(duì)于有癥狀的疾病、預(yù)后不良特征（例如，肝臟的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ADT治療失敗時(shí)間<12個(gè)月，以及前列腺特異性抗原[PSA]的快速增加）且沒有同源重組修復(fù)基因（HRR ）的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物（如BRCA1或BRCA2突變，以下簡(jiǎn)稱BRCA ）的患者，多西他賽化療通常是首選。

? 最近批準(zhǔn)的PARP抑制劑聯(lián)合ARPI治療方案為mCRPC提供了更多選擇。PROPEL和TALAPRO2的3期隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）顯示，與ARPI對(duì)照組相比，阿比特龍 奧拉帕尼（風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.66，95%置信區(qū)間[CI] 0.54–0.81；p<0.001）和恩雜魯胺 他拉唑帕尼（HR=0.63，95% CI 0.51–0.78；p<0.0001）的實(shí)驗(yàn)方案延長(zhǎng)了影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS；主要終點(diǎn)）。

? 在PROPEL和MAGNITUDE的基因分層亞組分析中，BRCA 患者從這些強(qiáng)化方法中獲得了最顯著的益處。

二線治療：

? 在一線阿比特龍/恩雜魯胺治療后，多西他賽可用于沒有BRCA 、預(yù)后不良因素且在先前的ARPI上rPFS≥12個(gè)月的患者。

? 國(guó)際指南不鼓勵(lì)在一線之后切換ARPI，因?yàn)橐阎嬖诮徊婺退帣C(jī)制。

? BRCAAWAY研究的2期隨機(jī)研究表明，在BRCA 或ATM突變的患者中，奧拉帕尼 阿比特龍聯(lián)合治療（39個(gè)月，95% CI 16–未達(dá)到）與奧拉帕尼-阿比特龍序列（14個(gè)月，95% CI 8.4–20）或相反序列（8.4個(gè)月，95% CI 2.9–25）相比，PFS有更大的益處。

? 在PROfound研究中，與對(duì)照組相比，奧拉帕尼在BRCA 患者中觀察到延長(zhǎng)的OS（HR=0.69，95% CI 0.50–0.97；p=0.02）。

三線治療：

? 在一種ARPI和一種紫杉烷類藥物治療后疾病進(jìn)展的mCRPC病例中，可以采取不同的策略。

? 如果先前ARPI的rPFS≥12個(gè)月，卡巴他賽是一個(gè)有效的選擇，因?yàn)樵贑ARD研究中，與多西他賽-ARPI或相反序列相比，卡巴他賽在生存方面有優(yōu)勢(shì)。

? 對(duì)于PSMA陽性（PSMA ）疾病且在[68Ga]Ga-PSMA-11正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）中沒有不一致病灶的患者，放射性藥物[177Lu]Lu-PSMA-617也是一種有效的治療選擇。

未接受ARPI的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性

前列腺癌——未接受ARPI且

多西他賽治療失敗 mCRPC

一線治療：

? 在多西他賽治療失敗后，盡管缺乏針對(duì)這一特定情況的前瞻性數(shù)據(jù)，阿比特龍或恩雜魯胺似乎是mCRPC的一線治療選擇。

? 對(duì)于具有不利預(yù)后因素的患者，多西他賽重新挑戰(zhàn)似乎效果有限，卡巴他賽應(yīng)該是首選。

? 在HRR ，尤其是BRCA 的情況下，預(yù)先指定的亞組分析顯示，無論之前是否使用過多西他賽治療mHNPC，奧拉帕尼 阿比特龍或他拉唑帕尼 恩雜魯胺都比各自的ARPI對(duì)照組更有效。

二線治療：

? 如果阿比特龍/恩雜魯胺作為一線治療，卡巴他賽可能是一個(gè)有效的選擇，特別是如果先前的ARPI的rPFS≥12個(gè)月。

? 在PSMA 疾病且在2-[18F]FDG PET-CT中沒有不一致病灶的情況下，可以考慮使用[177Lu]Lu-PSMA-617。

? 對(duì)于BRCA 患者，如果之前沒有在一線使用過奧拉帕尼，奧拉帕尼或魯卡帕尼（在歐洲尚未授權(quán)）可能是有效的替代方案。

三線治療：

? 如果阿比特龍/恩雜魯胺或卡巴他賽是二線治療，[177Lu]Lu-PSMA-617和鐳-223，根據(jù)它們的各自適應(yīng)癥，或PARP抑制劑單藥治療（如果BRCA ），可以作為三線策略。

? 在奧拉帕尼或[177Lu]Lu-PSMA-617失敗后，多西他賽是后續(xù)治療中最常用的藥物，因此卡巴他賽是合適的選擇。

ARPI進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性

前列腺癌（mCRPC）

? 對(duì)于在早期階段接受過ARPI治療的患者，mCRPC的治療選擇相對(duì)復(fù)雜，缺乏高水平的證據(jù)指導(dǎo)治療。

? 在一些最近的研究中，允許在早期階段使用ARPI和/或多西他賽，這為治療提供了新的視角。

? 在ENZA-p研究中，研究了恩雜魯胺聯(lián)合[177Lu]Lu-PSMA-617的治療方案，與單獨(dú)使用恩雜魯胺的患者相比，前者在具有兩個(gè)或更多早期進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中顯示出更好的效果。

? 該研究的結(jié)果表明，聯(lián)合治療可以改善PSA無進(jìn)展生存期（PSA-PFS），但總體生存數(shù)據(jù)仍不成熟。

未接受過ARPI但接受過多西他賽

治療的mCRPC

一線治療：

? 在多西他賽治療失敗后，阿比特龍或恩雜魯胺似乎是mCRPC的一線治療選擇。

? 對(duì)于預(yù)后不良的患者，多西他賽重新挑戰(zhàn)似乎效果有限，卡巴他賽應(yīng)該是首選。

? 在HRR ，尤其是BRCA 的情況下，預(yù)先指定的亞組分析顯示，無論之前是否使用過多西他賽治療mHNPC，奧拉帕尼 阿比特龍或他拉唑帕尼 恩雜魯胺都比各自的ARPI對(duì)照組更有效。

二線治療：

? 如果阿比特龍/恩雜魯胺作為一線治療，卡巴他賽可能是一個(gè)有效的選擇，特別是如果先前的ARPI的rPFS≥12個(gè)月。

? 在PSMA 疾病且在2-[18F]FDG PET-CT中沒有不一致病灶的情況下，可以考慮使用[177Lu]Lu-PSMA-617。

? 對(duì)于BRCA 患者，如果之前沒有在一線使用過奧拉帕尼，奧拉帕尼或魯卡帕尼（在歐洲尚未授權(quán)）可能是有效的替代方案。

三線治療：

? 如果阿比特龍/恩雜魯胺或卡巴他賽是二線治療，[177Lu]Lu-PSMA-617和鐳-223，根據(jù)它們的各自適應(yīng)癥，或PARP抑制劑單藥治療（如果BRCA ），可以作為三線策略。

? 在奧拉帕尼或[177Lu]Lu-PSMA-617失敗后，多西他賽是后續(xù)治療中最常用的藥物，因此卡巴他賽是合適的選擇。

ARPI和多西他賽治療失敗的mCRPC

一線治療：

? 由于缺乏指導(dǎo)證據(jù)，對(duì)于經(jīng)歷過ARPI和多西他賽治療的患者，治療選擇變得復(fù)雜。

? 在這一人群中，專家意見建議可以考慮卡巴他賽、[177Lu]Lu-PSMA-617或PARP抑制劑單藥治療（如果BRCA ）。

? 由于缺乏針對(duì)這一特定情況的前瞻性數(shù)據(jù)，治療決策往往依賴于個(gè)體患者的具體情況和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。

二線治療：

? 在多西他賽治療失敗后，通常會(huì)考慮使用[177Lu]Lu-PSMA-617，特別是在PSMA 且沒有不一致病灶的患者中。

? 對(duì)于BRCA 患者，若未在一線使用過PARP抑制劑，奧拉帕尼或魯卡帕尼可以作為有效的替代方案。

? 需要注意的是，盡管這些治療方案在臨床研究中顯示出潛力，但在實(shí)際應(yīng)用中仍需謹(jǐn)慎評(píng)估患者的具體情況。

三線治療：

? 在經(jīng)歷了多西他賽和PARP抑制劑治療后，患者可能會(huì)面臨治療選擇的進(jìn)一步限制。

? 這時(shí)，卡巴他賽和[177Lu]Lu-PSMA-617仍然是可選的治療方案，特別是在有PSMA陽性病灶的情況下。

? 參與臨床研究也應(yīng)被視為一種重要的選擇，以探索新的治療策略和藥物組合。

未來方向

? 目前正在進(jìn)行的研究趨勢(shì)是通過對(duì)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)性治療進(jìn)行疊加或組合來加強(qiáng)治療。

? 特別關(guān)注的是[177Lu]Lu-PSMA-617等放射性藥物的組合使用，因?yàn)樗鼈兡軌蜻x擇性地向癌細(xì)胞傳遞輻射并誘導(dǎo)DNA鏈斷裂，這可能會(huì)增強(qiáng)其他抗癌藥物的效力。

? 另外兩項(xiàng)1期正在進(jìn)行的研究LuCAB（NCT05340374）和LuCarbo（NCT06303713）正在評(píng)估卡巴他賽和卡鉑化療與[177Lu]Lu-PSMA-617聯(lián)合使用在PSMA陽性mCRPC患者中的推薦劑量。

? 此外，3期隨機(jī)對(duì)照研究PEACE III（NCT02194842）正在評(píng)估鐳-223聯(lián)合恩雜魯胺與單獨(dú)恩雜魯胺作為一線治療骨轉(zhuǎn)移且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者的療效，該研究已達(dá)到其主要終點(diǎn)rPFS和關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS。

? 目前正在研究的另一種組合是AKT抑制劑ipatasertib與阿比特龍聯(lián)合使用在一線治療中的療效，特別是對(duì)于PTEN缺失的患者。

? 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）或放射性藥物的組合也正在研究中，假設(shè)這些組合可能具有協(xié)同效應(yīng)。

? 目前正在進(jìn)行的3期隨機(jī)對(duì)照研究CONTACT-02（NCT04446117）正在評(píng)估ICI阿替利珠單抗聯(lián)合TKI卡博替尼與第二種ARPI（阿比特龍/恩雜魯胺）在已接受過ARPI治療的mCRPC患者中的療效。

? 目前正在研究的新分子還包括抑制類固醇激素合成的藥物，這些藥物通過靶向雄激素受體（AR）信號(hào)通路來發(fā)揮作用。

? 另外，AR降解劑能夠靶向并破壞野生型和突變型AR，可能與ARPI聯(lián)合使用以克服對(duì)ARPI的癌癥耐藥機(jī)制。

? 這些研究的結(jié)果將為mCRPC的未來治療提供重要的見解，并可能為患者提供更多的治療選擇。

mCRPC治療策略的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

? 近年來，隨著新藥和新治療策略的引入，mCRPC的治療選擇顯著增加，特別是PARP抑制劑與ARPI的聯(lián)合使用在一線治療中顯示出了顯著的療效。

? 三種基于rPFS益處的PARP抑制劑聯(lián)合治療方案已被批準(zhǔn)用于一線治療，這些方案特別適用于BRCA 患者，因?yàn)檫@些患者群體對(duì)PARP抑制劑的反應(yīng)最為敏感。

? PROPEL研究提供了OS數(shù)據(jù)，盡管在總體人群中未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，但在BRCA 患者中，聯(lián)合治療方案顯示出了明顯的OS和rPFS益處。

? rPFS雖是重要的臨床終點(diǎn)，但并非OS的可靠替代指標(biāo)，因此需要更多的生存數(shù)據(jù)來支持這些治療方案的有效性。

? 盡管已有研究提供了一些指導(dǎo)，但確定最佳的治療順序仍然是一個(gè)復(fù)雜的問題，需要更多的前瞻性研究來探索不同治療方案的組合和順序。

? 患者個(gè)體差異大，需要通過基因組、分子和臨床預(yù)測(cè)及預(yù)后指標(biāo)的深入分析來優(yōu)化治療方案的選擇，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

? 盡管已有一些生物標(biāo)志物顯示出預(yù)測(cè)治療效果的潛力，但仍然需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些生物標(biāo)志物，并探索新的生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)臨床治療決策。