在與脂肪肝的斗爭中，科學(xué)家們正在尋找一切可能的解決方案。脂肪肝，也稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝?。∕ASLD），在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，已經(jīng)影響到近40%的成年人。當(dāng)體內(nèi)多余的脂肪沉積在肝臟時，就會導(dǎo)致炎癥、肝纖維化，甚至可能造成永久性肝損傷或肝癌。

在一項(xiàng)新的研究中，來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，MASLD患者在肝臟中燃燒脂肪的速度與未患病者相同。這一發(fā)現(xiàn)解決了該領(lǐng)域長期以來的一個爭議。

相關(guān)研究結(jié)果于2024年8月27日在線發(fā)表在Cell Metabolism期刊上，論文標(biāo)題為“Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease”。論文通訊作者為耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授George R. Cowgill和細(xì)胞與分子生理學(xué)教授Gerald Shulman。

胰高血糖素的神奇作用

研究者發(fā)現(xiàn)，提高血液中葡萄糖相關(guān)激素胰高血糖素（glucagon）的水平，可以刺激健康人和脂肪肝患者的肝臟代謝。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)橐恍?shí)驗(yàn)性減肥藥和糖尿病藥物（如瑞他魯肽）也含有胰高血糖素激動劑成分。這一發(fā)現(xiàn)表明，這些藥物可以通過多種機(jī)制防治脂肪肝。

Shulman指出，雖然有一些藥物可以治療脂肪肝，包括新近獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物瑞斯美?。╮esmetirom），但這些療法并不適用于所有患者?！昂苊黠@，我們需要其他藥物?！彼J(rèn)為，促進(jìn)肝臟線粒體脂肪氧化的療法可能是一種有用的方法。

什么是線粒體脂肪氧化？

線粒體脂肪氧化是肝細(xì)胞將脂肪轉(zhuǎn)化為能量的代謝過程。如果科學(xué)家們能找到一種提高肝臟線粒體脂肪燃燒能力的方法，就能減少肝臟中的脂肪沉積，甚至有可能逆轉(zhuǎn)MASLD和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。

Shulman和他的團(tuán)隊(duì)使用了一種最近開發(fā)的技術(shù)，即位置同位素核磁共振示蹤分析（PINTA）。這種技術(shù)可以追蹤標(biāo)記底物的代謝，并定量確定體內(nèi)肝臟線粒體氧化和葡萄糖生成的速率。傳統(tǒng)的研究方法通常在實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞或試管中進(jìn)行，難以準(zhǔn)確反映體內(nèi)的情況。Shulman說，天然環(huán)境至關(guān)重要，與人工環(huán)境相比，天然環(huán)境會顯著改變代謝。

圖片來自Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.07.023

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在他們的研究中，研究志愿者被注入了三種穩(wěn)定（非放射性）同位素的混合物。他們觀察了12名健康志愿者的肝臟脂肪代謝情況，并將其與13名患有MASLD（伴有炎癥的脂肪肝）的研究志愿者和13名患有代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝（MASL，一種不太嚴(yán)重的脂肪肝）的志愿者進(jìn)行了比較。研究者發(fā)現(xiàn)，所有三組人的肝臟線粒體氧化率相同，這與之前的一些研究結(jié)果形成鮮明對比，同時也肯定了其他一些研究結(jié)果。

研究者還為研究志愿者輸注了胰高血糖素，這是一種刺激葡萄糖生成的激素。這種激素使健康志愿者組和MASL組的肝線粒體脂肪氧化率提高了50%至75%。Shulman說：“這表明，增加胰高血糖素不僅能減少能量攝入，還能增加肝臟能量消耗，從而對減少肝臟脂肪產(chǎn)生額外的有益影響?！?/p>

結(jié)論與展望

這一關(guān)于胰高血糖素的發(fā)現(xiàn)表明，提高這種激素水平的藥物可能通過增加能量消耗來治療脂肪肝。GLP-1激動劑藥物，如塞馬格魯肽（semaglutide），可以通過促進(jìn)體重減輕和減少總體能量攝入來緩解MASLD患者肝臟脂肪過多的問題。Shulman和他的同事們正在努力尋找同樣能促進(jìn)脂肪代謝的方法。事實(shí)上，最近發(fā)現(xiàn)將GLP-1激動劑與能提高胰高血糖素水平的化合物配對使用的實(shí)驗(yàn)性聯(lián)合藥物能有效治療脂肪肝。

接下來，Shulman和他的團(tuán)隊(duì)希望用他們的方法來測試這些藥物和其他與代謝相關(guān)的藥物對肝臟代謝的影響。他們還希望對患有MASLD和MASH的志愿者進(jìn)行更長時間的跟蹤研究，以了解胰高血糖素對肝臟代謝的有利影響是否會持續(xù)，這對任何成功的治療都非常重要。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Kitt Falk Petersen al. Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with fatty liver disease. Cell Metabolism, 2024, doi:10.1016/j.cmet.2024.07.023.