發(fā)表雜志：nature reviews nephrology（IF28.6）

發(fā)表時(shí)間：2024年4月

盡管臨床管理有所改善，但心血管疾病仍然是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者死亡的主要原因，迫切需要改善血管預(yù)后的治療方法。雖然SLE患者中經(jīng)常合并心血管危險(xiǎn)因素，但它們并不能解釋過(guò)早的血管疾病高負(fù)擔(dān)。嚴(yán)重的先天性和適應(yīng)性免疫失調(diào)似乎是SLE血管損傷加速的主要原因。有證據(jù)表明，1型干擾素（IFN-I）的失調(diào)和異常中性粒細(xì)胞在血管損傷的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。IFN-I通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響直接促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，并通過(guò)啟動(dòng)導(dǎo)致血管損傷的免疫細(xì)胞間接促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙。SLE中性粒細(xì)胞參與血管病變，部分原因是它們形成免疫刺激中性粒細(xì)胞胞外陷阱的能力增強(qiáng)。對(duì)SLE等炎癥性疾病中血管損傷機(jī)制的更好理解可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等常見(jiàn)心血管疾病產(chǎn)生影響，并可能最終導(dǎo)致預(yù)防和治療這種潛在致命并發(fā)癥的個(gè)性化治療方法。

盡管SLE患者普遍存在血管功能障礙，但最具特征的血管疾病是大血管動(dòng)脈粥樣硬化。與一般人群相比，SLE患者患CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了50倍。在SLE患者中，心血管風(fēng)險(xiǎn)增加最多的是年輕女性，她們是一個(gè)通常心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的人口群體。這一觀察結(jié)果支持了SLE特有的免疫失調(diào)會(huì)加速血管損傷的假設(shè)。臨床前血管疾病在兒童期發(fā)病的SLE患者中有很好的記錄，這些患者通常缺乏傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的共病。與健康兒童相比，SLE兒童頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚的進(jìn)展加快。一項(xiàng)醫(yī)療補(bǔ)助數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的非致命性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)比糖尿病患者高27%，糖尿病與非常高的血管風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，被認(rèn)為等同CVD風(fēng)險(xiǎn)。盡管過(guò)去幾十年的結(jié)果有所改善，但SLE是女性過(guò)早死亡的主要原因，主要是由于CVD。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，內(nèi)皮功能障礙是SLE的早期事件?；颊弑憩F(xiàn)出大小血管的加速損傷以及皮膚和心臟微血管的功能障礙。SLE血管損傷的一個(gè)關(guān)鍵表現(xiàn)是高血壓，高血壓是血管損傷的原因和后果，高達(dá)77%的患者患有高血壓。狼瘡腎炎（LN）患者的腎活檢樣本的特征是血管稀疏和腎小球毛細(xì)血管損失，這在其他形式的腎小球腎炎（如ANCA相關(guān)血管炎）中是看不到的。血管損傷是LN進(jìn)行性腎功能損害的一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)的原因。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的胎盤血管系統(tǒng)也受到影響，患者先兆子癇、子癇、早產(chǎn)和胎兒死亡的發(fā)生率增加。

代謝紊亂在血管損傷和動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要作用。SLE的典型脂質(zhì)特征是HDL水平低、甘油三酯升高以及LDL正常或升高。這種模式與代謝綜合征相似，與較差的心血管結(jié)局相關(guān)。代謝綜合征在SLE中很常見(jiàn)，估計(jì)患病率為26%。除了脂蛋白水平改變外，SLE患者的脂質(zhì)功能也異常。HDL功能失調(diào)伴膽固醇外排能力受損（CEC）已被證實(shí)。在SLE的早期，即治療之前，會(huì)觀察到代謝異常，并與腎炎和疾病活動(dòng)有關(guān)。因此，SLE中炎癥狀態(tài)的加劇會(huì)促進(jìn)血脂異常和胰島素抵抗，這可能會(huì)導(dǎo)致CVD。另一個(gè)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素是缺乏運(yùn)動(dòng)。SLE患者比健康人更有可能有久坐的生活方式。人口因素也是重要的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素。與普通人群相似，男性和年齡>45歲的SLE患者患CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加。黑人SLE患者的心血管事件發(fā)生率高于亞洲、西班牙裔和白人患者。

不確定潛能的克隆性造血（CHIP）是CVD的重要危險(xiǎn)因素。CHIP是一種與年齡相關(guān)的現(xiàn)象，其中髓系干細(xì)胞中的體細(xì)胞突變導(dǎo)致克隆擴(kuò)增，隨后動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率增加，這可能是由髓系細(xì)胞炎癥特性增加介導(dǎo)的。

SLE疾病活動(dòng)和慢性糖皮質(zhì)激素使用都會(huì)增加CVD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)瑞典病例對(duì)照研究表明，使用SLE國(guó)際合作診所損傷指數(shù)評(píng)估的疾病損傷與CVD發(fā)病率和死亡率獨(dú)立相關(guān)。使用皮質(zhì)類固醇與死亡率增加有關(guān)，即使是在病情較輕的患者中也是如此。與服用高劑量潑尼松的LLDAS患者相比，服用≤5 mg潑尼松達(dá)到疾病緩解（停用潑尼松）或狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)（LLDAS）的患者死亡率（感染和CVD）顯著降低。

LN與心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括腎功能受損、血脂異常和高劑量糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的治療。在丹麥的一項(xiàng)登記中，LN患者的心血管死亡率比普通人群中年齡和性別匹配的個(gè)體高出約9倍，而沒(méi)有腎炎的SLE患者的風(fēng)險(xiǎn)比匹配的對(duì)照個(gè)體高約1.8倍。在診斷LN的腎活檢中，經(jīng)常觀察到慢性血管損傷。

 I型干擾素

IFN-I誘導(dǎo)血管損傷，損害血管修復(fù)，促進(jìn)免疫血栓形成和泡沫細(xì)胞形成（圖1）。IFN-I的抗血管生成作用也在其他疾病中觀察到，IFNα已被用于治療血管生成疾病，如卡波濟(jì)氏肉瘤和癌癥。IFN-I對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）和循環(huán)髓系血管生成細(xì)胞（CACs）具有有害影響，這些細(xì)胞具有重要作用血管修復(fù)中的作用。EPC和/或CAC減少與不良血管結(jié)局有關(guān)，與健康個(gè)體相比，SLE患者的EPC數(shù)量減少。EPC和CAC數(shù)量的減少部分是由于凋亡增加，IFN-I是主要原因。

驅(qū)動(dòng)IFN-I誘導(dǎo)的血管損傷的機(jī)制之一是降低促血管生成因子IL-1B和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGFA）的表達(dá)。IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)還增強(qiáng)了NLPR3炎性小體的活性，導(dǎo)致IL-18的表達(dá)增加，這直接和間接地?fù)p傷了內(nèi)皮細(xì)胞，并降低了IL-1B的表達(dá)。在巨噬細(xì)胞中，IFN-I信號(hào)上調(diào)A類巨噬細(xì)胞清道夫受體（SRA）的表達(dá)，SRA結(jié)合ox-LDL，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成。IFN-I還可以通過(guò)增加炎性小體的激活來(lái)?yè)p傷內(nèi)皮細(xì)胞。在SLE中，IFN-I激活炎性小體，優(yōu)先產(chǎn)生IL-18 。IL-18是非SLE患者高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和腎臟疾病的重要介質(zhì)。

中性粒細(xì)胞損傷血管系統(tǒng)，對(duì)IFN-I高度敏感，在SLE發(fā)病機(jī)制中起著重要作用（圖2）。SLE中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)烈的IFN-I信號(hào)，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（NET）形成能力增強(qiáng)。在SLE中，NETs的產(chǎn)物，如氧化核酸和危言聳聽(tīng)，通過(guò)內(nèi)體Toll樣受體（TLRs）和細(xì)胞質(zhì)DNA傳感器誘導(dǎo)IFN-I的產(chǎn)生。被稱為低密度粒細(xì)胞（LDG）的中性粒細(xì)胞亞群是SLE血管損傷的特別有效的介質(zhì)。與SLE患者和健康個(gè)體的正常密度中性粒細(xì)胞（NDN）相比，LDG具有更強(qiáng)的NET形成能力。它們還合成高水平的IFN-I和其他炎性細(xì)胞因子，如TNF和IFNγ。與血管損傷相關(guān)，LDG對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有直接的細(xì)胞毒性，并在體外和體內(nèi)損傷這些細(xì)胞。

在NET形成過(guò)程中外化的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶也會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷。基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）被LDG NETs以比NDN NETs更高的濃度擠出，并通過(guò)激活內(nèi)皮MMP2誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。ROS產(chǎn)生酶在NETs中也以高水平表達(dá)。NET衍生的NADPH氧化酶（NOX）、NO合酶（NOS）和髓過(guò)氧化物酶（MPO）氧化HDL，從而降低其排出膽固醇和防止泡沫細(xì)胞形成的能力。

補(bǔ)體

補(bǔ)體途徑通過(guò)經(jīng)典途徑被免疫復(fù)合物形成激活，在SLE的受損組織中觀察到補(bǔ)體沉積。補(bǔ)體激活導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過(guò)釋放過(guò)敏毒素C3a和C5a進(jìn)行募集，并通過(guò)膜攻擊復(fù)合物形成細(xì)胞膜孔。血小板結(jié)合C4d與急性血管事件有關(guān)，表明經(jīng)典補(bǔ)體途徑的激活可能直接或間接損傷血管。

適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫失調(diào)在狼瘡發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，但其在狼瘡相關(guān)血管損傷中的直接作用尚不清楚（圖3）。循環(huán)Treg細(xì)胞在減少斑塊炎癥中起著重要作用，在SLE患者中功能失調(diào)且數(shù)量減少。循環(huán)和組織Th17細(xì)胞（和雙陰性T細(xì)胞）的擴(kuò)增可能通過(guò)產(chǎn)生IL-17導(dǎo)致狼瘡中的血管損傷。IL-17可能通過(guò)中性粒細(xì)胞的募集導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，這可能會(huì)損害血管系統(tǒng)。Th1和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可能直接對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有細(xì)胞毒性和/或通過(guò)細(xì)胞因子釋放介導(dǎo)損傷。在SLE患者的循環(huán)和炎癥組織中發(fā)現(xiàn)了異質(zhì)性和新的T細(xì)胞亞群，包括IFN-Ihi CD4+T細(xì)胞和耗竭和活化的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞?？傮w而言，多種T細(xì)胞亞群的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致狼瘡的血管損傷。

狼瘡患者B細(xì)胞功能異常也很明顯。自身反應(yīng)性B細(xì)胞變成漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，產(chǎn)生增強(qiáng)IFN-I反應(yīng)的自身抗體，沉積為免疫復(fù)合物，通過(guò)Fc受體激活激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑和髓系細(xì)胞，并直接損傷組織。在小鼠SLE中，分泌天然抗體的B細(xì)胞擴(kuò)增但發(fā)生類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgG抗體，高親和力IgG抗體可能在狼瘡血管損傷中起有害作用。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：由于Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（FRS）在預(yù)測(cè)SLE心血管事件方面表現(xiàn)不佳，因此開發(fā)了各種SLE特異性評(píng)分系統(tǒng)。SLE患者的改良FRS（mFRS）將FRS乘以2。QRISK3評(píng)分包括SLE和糖皮質(zhì)激素在風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算中的使。SLE CV風(fēng)險(xiǎn)方程包括低C3水平、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分和抗磷脂抗體。PREDICTS評(píng)分包括血清炎癥分子、HDL和同型半胱氨酸的測(cè)量，可以預(yù)測(cè)SLE患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化和10年重大心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)?；仡櫺匝芯恐?，PREDICTS評(píng)分和SLE CV風(fēng)險(xiǎn)方程對(duì)MACE的敏感性最高（分別為73%和61%），但特異性相對(duì)較低。mFRS和QRISK3評(píng)分在預(yù)測(cè)心血管事件方面比FRS具有更高的敏感性（~45%），具有足夠的特異性（~80%）。盡管這些評(píng)分系統(tǒng)很有前景，但在廣泛采用之前還需要額外的驗(yàn)證。

臨床發(fā)現(xiàn)：SLE患者的血管損傷可以在大血管和小血管中進(jìn)行評(píng)估。內(nèi)皮功能障礙的早期特征出現(xiàn)在大血管改變之前，可以通過(guò)血流介導(dǎo)的血管舒張或外周動(dòng)脈測(cè)壓來(lái)評(píng)估。動(dòng)脈粥樣硬化加速的證據(jù)可以通過(guò)多種成像方式檢測(cè)到，狼瘡患者有早發(fā)性冠狀動(dòng)脈鈣化增加。非鈣化冠狀動(dòng)脈斑塊被認(rèn)為比鈣化斑塊更容易破裂。冠狀動(dòng)脈CT血管造影可檢測(cè)NCB（非鈣化斑塊負(fù)荷），可能是一個(gè)不錯(cuò)的選擇如果在更大的隊(duì)列中得到驗(yàn)證，則用于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。由于成像技術(shù)在識(shí)別心血管事件高危患者方面顯示出療效，因此應(yīng)在臨床實(shí)踐中實(shí)施。然而，尚不清楚哪種篩查方式應(yīng)該是第一線，何時(shí)開始篩查以及篩查的頻率。

2022年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的建議沒(méi)有建議具體的治療方法，但建議嚴(yán)格控制傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素和狼瘡疾病活動(dòng)，同時(shí)盡量減少糖皮質(zhì)激素的劑量。實(shí)現(xiàn)低狼瘡疾病活動(dòng)性似乎會(huì)降低CVD的發(fā)病率。初步證據(jù)表明，幾種治療方法可能會(huì)改善和/或有助于預(yù)防SLE相關(guān)的血管疾病。

HCQ：臺(tái)灣的一項(xiàng)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)庫(kù)研究表明，在SLE患者中，HCQ的使用與冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)的減少有關(guān)。HCQ可能通過(guò)減少內(nèi)體TLR信號(hào)傳導(dǎo)間接有益于血管系統(tǒng)，導(dǎo)致隨后細(xì)胞因子和IFN-I的產(chǎn)生、血小板聚集、NET形成和抗磷脂結(jié)合減少。

MMF:MMF通過(guò)抑制從頭嘌呤合成來(lái)限制淋巴細(xì)胞的存活和功能。在gld. ApoE-/-動(dòng)脈粥樣硬化易感狼瘡小鼠模型，MMF降低了狼瘡疾病活動(dòng)、腎炎、淋巴結(jié)病、脾腫大和動(dòng)脈粥樣硬化。

利妥昔單抗:可能提供一些心血管保護(hù)。臨床前研究表明，抗CD20治療可減少野生型小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化，CD20+細(xì)胞的耗竭可減少ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

貝利尤單抗：一種B細(xì)胞活化因子（BAFF）抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療SLE。該藥物可降低LN和SLE的疾病活動(dòng)性，對(duì)血管結(jié)局的影響尚未得到評(píng)估。然而，一項(xiàng)臨床前研究表明，BAFF受體敲除改善了ApoE-/-小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。

阿尼魯單抗：是一種針對(duì)IFNAR的單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于治療SLE。在一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，阿尼弗洛單抗治療1年后，循環(huán)NETs和炎性細(xì)胞因子水平降低，CEC改善，糖蛋白糖基化減少。鑒于與狼瘡血管病變生理相關(guān)的生物標(biāo)志物的這些改善，有必要進(jìn)一步評(píng)估其改變SLE的血管炎癥、血管功能和CV結(jié)果。

托法替尼：IFN-I也可以通過(guò)使用Janus激酶(JAK)抑制劑抑制其下游信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)。一個(gè)小試驗(yàn)在SLE患者中的研究表明，短期托法替尼治療降低了IFN-I特征、循環(huán)LDGs和NETs，并增加了HDL水平和功能。

二甲雙胍：二甲雙胍是一種常用的糖尿病藥物，也可能通過(guò)減少線粒體ROS來(lái)調(diào)節(jié)SLE疾病，從而減少干擾素底物的釋放和調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)。需要未來(lái)的研究來(lái)評(píng)估二甲雙胍是否在治療SLE中發(fā)揮作用以及潛在的血管益。

阿司匹林：回顧性研究的證據(jù)表明，低劑量阿司匹林可能會(huì)降低血管事件的發(fā)生率，2019年EULAR治療建議指出，阿司匹林可用于高危SLE患者。需要進(jìn)一步的研究來(lái)調(diào)查阿司匹林是否可以在體內(nèi)抑制cGAS- STING通路，以及如果可以，哪些SLE患者可能會(huì)從這種療法中受益。

伏環(huán)孢素：與其他鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑不同，伏環(huán)孢素似乎沒(méi)有不良代謝影響。盡管伏環(huán)孢素對(duì)血管系統(tǒng)的影響尚不清楚，但該藥物可能通過(guò)改變LN的進(jìn)程來(lái)減少血管損傷。