張寧，魏宇晨，曲璇，康琳*，劉曉紅

*通訊作者

本期介紹北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科張寧等2024年6月發(fā)表于Cureus Journal of Medical Science雜志的病例報道：A Case Report of an Elderly Patient With Cushing’s Disease and Multiple Chronic Conditions

【摘要】庫欣病（Cushing’s Disease，CD）是一種由持續(xù)性皮質(zhì)醇增多引起的罕見疾病，可引起多系統(tǒng)并發(fā)癥。老年人常合并多種慢性病及老年綜合征，多病共存現(xiàn)象進一步增加了老年庫欣病患者的診斷與治療難度。本文報道一例以慢性阻塞性肺疾病急性加重起病的老年庫欣病患者，探討老年庫欣病的發(fā)病特點及治療策略，為相關(guān)臨床病例的綜合管理提供思路。

01

╱ 病例介紹 ╱

病例1

患者女性，72歲，因“間斷咳嗽、喘憋20年，加重伴周身水腫8天”于2024年1月31日收入北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科病房?；颊?0年前起每年深秋及冬季間斷出現(xiàn)氣促、咳嗽、咳痰及喘憋，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“慢性支氣管炎”，癥狀發(fā)作時予抗感染治療癥狀可緩解。2024年1月22日患者受涼后出現(xiàn)憋喘，伴咳嗽、咳黃白痰，活動耐量明顯下降。1月24日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：WBC 10.95×109/L，NEUT% 85.84%；胸部CT：右肺上葉片狀密度增高影、左肺上葉條片狀密度增高影?？紤]“肺部感染”，予頭孢曲松2g iv×4d及布地奈德吸入，癥狀無明顯緩解，憋喘逐漸加重，僅能床旁活動，夜間端坐呼吸，并逐漸出現(xiàn)周身水腫，患者同期出現(xiàn)雙下肢無力，無肢體麻木、鼻唇溝消失、失語、心悸、胸悶，查血鉀：2.48mmol/L，予口服補鉀治療后血鉀上升至3.79mmol/L，雙下肢無力好轉(zhuǎn)。既往史：高血壓病史20余年，否認(rèn)糖尿病史。個人史：長期居住于內(nèi)蒙古呼倫貝爾郊區(qū)，冬季平均氣溫-30℃；吸煙30年，10-20支/日；生活中長期接觸炭火、煤煙，否認(rèn)糖皮質(zhì)激素類藥物服用史。入院查體：P 92次/分，BP 140/87mmHg，SpO2 89%@RA，BMI 33.9kg/m2，腹型肥胖，鎖骨上脂肪墊（±），水牛背（+），全身皮膚菲薄，未見紫紋，雙側(cè)腋窩皮膚色素沉著，雙上肢可見散在瘀斑（圖1），粗測視力及視野正常，胸骨及肋骨無壓痛，舌體胖大，可見齒痕，伸舌居中，無震顫。桶狀胸，雙肺呼吸運動對稱，雙肺可聞及以呼氣相為主的雙相哮鳴音，雙下肢肌力Ⅴ-級。老年綜合評估：日常生活活動能力（ADL）4分，工具性日常生活活動能力（IADL）3分；NRS-2002 2分；優(yōu)勢手握力15.1kg；Fried評分3分（提示衰弱狀態(tài)）。

圖1患者入院時體征

A. 無明顯滿月臉表現(xiàn)；B. 水牛背；C. 皮膚菲薄、可見瘀斑；D. 腹部脂肪堆積，無腹部皮膚紫紋

入院后完善輔助檢查：血常規(guī)：WBC 7.70×109/L，NEUT% 77.3％，HGB 113g/L，PLT 176×109/L；D-Dimer 2.15mg/L FEU；hsCRP 6.69mg/L↑；血脂：總膽固醇4.72mmol/L，總甘油三酯1.81mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.49mmol/L；HbA1c 7.8%；TB細胞亞群：CD4+ T% 29.7%，CD4+ T# 249/μl，CD8+ T# 194/μl；雙下肢深靜脈超聲：未見血栓形成；胸腹盆增強CT：胸廓前后徑增大；右肺中葉多發(fā)斑片、實變影，部分呈團塊樣，伴空氣支氣管征陽性；雙肺下葉多發(fā)斑片、索條影，支氣管多發(fā)狹窄；增強掃描右肺下葉遠端肺血管影較對側(cè)略減少；主肺動脈干增寬；CT肺動脈造影：右肺下葉背段肺動脈低密度充盈缺損，慢性肺栓塞可能；肺功能：阻塞性通氣功能障礙（FEV1/FVC=55%），彌散功能減低；舒張試驗陰性。

內(nèi)分泌相關(guān)檢查：2024-02-01測清晨血皮質(zhì)醇17.1μg/dl，血ACTH 93.9pg/ml，24小時尿游離皮質(zhì)醇（24hUFC） 3485.0μg/24h（留尿當(dāng)天口服1.5mg地塞米松）；2024-02-18復(fù)測血總皮質(zhì)醇（8AM）65.5μg/dl，（0AM）51.800 μg/dl，血ACTH 192.0pg/ml，24hUFC 3579.8μg/24h；垂體平掃+動態(tài)增強核磁：垂體菲薄，部分空泡蝶鞍；奧曲肽顯像：未見明顯異常；IPSS+DDAVP興奮試驗：左側(cè)中樞/外周ACTH比值基線 1.47，DDAVP興奮后比值6.43（表1）；垂體高分辨MRI：垂體左翼可見一類圓形T1相低信號腺瘤（圖2）；骨代謝相關(guān)：T-25OHD 6.0ng/ml，β-CTX 1.15ng/ml，PTH 98.9pg/mL，TP1NP 16.5ng/ml，骨密度（T值）：腰椎L1-L4 -0.7，股骨-1.7；垂體前葉功能評估：甲功：TSH 1.294μIU/mL，F(xiàn)T4 1.00ng/dl，F(xiàn)T3 2.26pg/ml；性激素六項：FSH 1.56IU/L（絕經(jīng)期參考值＞40IU/L），LH ＜0.2IU/L（10.87-58.64IU/L），PRL 7.1ng/ml（＜30ng/mL），P 1.24ng/ml（＜0.78ng/ml），E2 36pg/ml（＜25pg/ml），T 0.68ng/ml（0.10-0.66ng/mL）；胰島素樣生長因子IGF-1 65ng/ml。

表1患者IPSS+DDAVP實驗結(jié)果（單位ng/L）

圖2. 患者垂體高分辨MRI表現(xiàn)

A. 垂體左翼類圓形T1相低信號腺瘤；B. 矢狀位示空泡蝶鞍

入院后治療：（1）呼吸系統(tǒng)：結(jié)合患者胸部影像學(xué)、肺功能及既往長期大量吸煙史，考慮肺部感染繼發(fā)COPD急性加重（AECOPD）。予布地格福吸入治療，口服乙酰半胱氨酸聯(lián)合桃金娘油祛痰，并請康復(fù)科會診指導(dǎo)進行主動循環(huán)呼吸及排痰訓(xùn)練；針對肺部感染，予頭孢克洛0.375g bid聯(lián)合莫西沙星0.4g qd口服抗感染治療（療程2周）。患者喘憋癥狀消失，咳嗽、咳痰明顯減輕?；颊呷朐簳r存在雙下肢對稱性可凹性水腫及周身水腫，考慮COPD繼發(fā)右心衰竭，予呋塞米20mg qd聯(lián)合螺內(nèi)酯20mg qd利尿治療，同時予低流量吸氧，監(jiān)測體重由85kg下降至80kg，周身水腫基本消退。（2）庫欣病方面：目前公認(rèn)的一線治療是經(jīng)鼻蝶竇入路垂體瘤切除術(shù)，但因患者心肺功能差，合并肺部感染，全麻手術(shù)風(fēng)險較大，且患者垂體MRI提示空泡蝶鞍，術(shù)中發(fā)生腦脊液漏可能較大，結(jié)合患者及家屬意愿，暫不行手術(shù)治療。加用米非司酮（25mg tid起始，逐漸加量至50mg tid）拮抗糖皮質(zhì)激素治療，患者無惡心、嘔吐、納差等消化道不良反應(yīng)。（3）患者入院CTPA提示右肺下葉背段肺動脈低密度充盈缺損，考慮慢性肺栓塞，加用利伐沙班15mg/d抗凝治療。（4）患者入院查CD4+ T細胞絕對值顯著減少，處于免疫抑制狀態(tài)，加用復(fù)方新諾明1# qd預(yù)防機會性感染。治療1月后患者病情平穩(wěn)，順利出院。

02

╱ 討論╱

庫欣綜合征（Cushing's syndrome，CS）是各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致疾病的總稱。其中最常見的病因為垂體分泌過多的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）而引起下游腎上腺皮質(zhì)分泌亢進，此類型的庫欣綜合征又稱為庫欣?。–ushing's disease，CD），占CS患者總數(shù)的70%左右[1]。

本例患者以肺部感染繼發(fā)AECOPD起病，病程中出現(xiàn)雙下肢無力，血生化提示低鉀血癥、高皮質(zhì)醇狀態(tài)，由此考慮庫欣綜合征。庫欣綜合征的診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，后者包括午夜唾液皮質(zhì)醇水平、24小時尿游離皮質(zhì)醇（UFC）水平、過夜小劑量地塞米松抑制實驗[2]。本例患者入院后完善24小時尿游離皮質(zhì)醇水平顯著升高，需要注意的是，患者初次留尿當(dāng)日因完善增強CT檢查曾服用1.5mg地塞米松，結(jié)果顯示皮質(zhì)醇分泌仍不被抑制，提示皮質(zhì)醇自主分泌性強，更符合庫欣綜合征特點。

CS根據(jù)ACTH水平可分為ACTH依賴性庫欣綜合征及ACTH非依賴性庫欣綜合征，前者ACTH水平多＞20pg/ml，后者ACTH水平多＜10pg/ml。結(jié)合患者ACTH（8AM）54.1pg/ml，考慮ACTH依賴性庫欣綜合征診斷明確。ACTH依賴性病例中最常見的病因是庫欣病，其次是異位ACTH綜合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）。EAS的異位分泌腫瘤來源多為肺，如小細胞肺癌、肺類癌等，而患者入院后完善胸部增強CT并未見可疑病灶，故首先考慮庫欣病可能。進一步完善垂體平掃+動態(tài)增強核磁提示垂體菲薄，空泡蝶鞍，未見到明確的腫瘤性病灶。進一步完善雙側(cè)巖下竇采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）。巖下竇靜脈是垂體分泌激素的引流靜脈，在庫欣病患者中，巖下竇靜脈中ACTH含量顯著高于外周靜脈ACTH水平，故計算中樞和外周（inferior petrosal sinus sampling/peripheral，IPS/P）ACTH濃度之間的比值可協(xié)助庫欣綜合征的定位診斷。醋酸去氨加壓素（deamino arginine vasopressin，DDAVP）通過結(jié)合垂體瘤表面受體，刺激其分泌ACTH，在BIPSS實驗同時進行DDAVP激發(fā)可以增加診斷的特異度和敏感度。目前國際推薦使用ACTH的IPS/P比值≥2（激發(fā)前）、IPS/P≥3（DDAVP激發(fā)后）的切點來診斷CD；對上述切點診斷陰性但臨床仍懷疑CD，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科2023年提出新的診斷切點：即激發(fā)前IPS/P≥1.4，激發(fā)后IPS/P≥2.8，診斷CD具有良好的敏感性和特異性[3]。本例患者滿足診斷新切點，故庫欣病診斷明確。后續(xù)完善了垂體高分辨核磁，提示垂體左翼腺瘤，證實了此前的推測。

庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)主要包括：1. 糖脂代謝紊亂：皮質(zhì)醇能抑制外周組織對葡萄糖的攝取利用，并促進糖異生，使血糖水平升高，同時易合并胰島素抵抗（insulin resistance，IR），并干擾脂質(zhì)代謝，促進脂肪合成；2. 水鹽代謝紊亂：皮質(zhì)醇可以保鈉排鉀，發(fā)揮類鹽皮質(zhì)激素作用，導(dǎo)致水鈉潴留，同時增加尿鉀排出，引起血壓升高、血鉀降低；3. 骨代謝異常：高皮質(zhì)醇血癥促進尿鈣排泄，還可促進破骨細胞活性導(dǎo)致骨量減少、骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險；4. 機會性感染：高皮質(zhì)醇血癥狀態(tài)可抑制免疫系統(tǒng)，易發(fā)生機會性感染；5. 出凝血事件：庫欣綜合征患者血液呈高凝狀態(tài)，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)生率比一般人群高出18倍[4] 。VTE風(fēng)險的增加與凝血因子Ⅷ、Ⅸ、血管性血友病因子、纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高有關(guān)。本患者入院后CTPA提示慢性肺栓塞，考慮與Cushing病繼發(fā)的高凝狀態(tài)有關(guān)；6. 垂體其他前葉功能減退：垂體瘤可壓迫正常垂體組織，導(dǎo)致其他垂體功能減退，以前葉功能減退最為常見，本患者TSH、IGF-1水平未見異常，LH、FSH水平降低，不除外腫瘤壓迫所致。

老年人的庫欣綜合征發(fā)病率低，相關(guān)研究較少。Amodru等的多中心研究發(fā)現(xiàn)庫欣綜合征中的老年患者占比少，在研究總共納入的1972名CS患者中，老年患者（≥65歲）占比僅為9.8%（175/1972），其臨床表現(xiàn)缺乏皮質(zhì)醇過量的典型特征，但多病共存、合并肌肉力量減退的比例增加[5]。QIAO等的單中心研究顯示，在納入的545例庫欣病患者中，老年起?。ā?0歲）的僅有45例（8.3%）[6]。老年人庫欣綜合征病例多為偶然發(fā)現(xiàn)。隨著年齡增長，老年人體內(nèi)脂肪水平增加，肌肉纖維萎縮，肌肉質(zhì)量減少；老年人對鈣的生物利用率降低，加之調(diào)控鈣代謝的甲狀旁腺素和維生素D合成不足，使機體更容易缺鈣，骨總礦物質(zhì)減少，使骨質(zhì)變松變脆，易發(fā)生骨折；同時脂肪合成酶的活性增強，而分解酶的活性降低，導(dǎo)致脂肪積累增多；此外，在衰老過程中，氨基酸轉(zhuǎn)化速度明顯變慢，蛋白質(zhì)合成代謝降低；皮膚自然老化的特征亦包括皮膚變薄、干燥、細小皺紋、彈性降低、色素異常沉著等。上述特點均使老年庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)很難與正常衰老相鑒別[7]。

對于各種原因所致皮質(zhì)醇分泌過多的老年人來說，很難在初診時就考慮其存在高皮質(zhì)醇血癥狀態(tài)，因為老年人群可以存在皮質(zhì)功能亢進的相關(guān)癥狀，包括：皮膚變薄、肌肉萎縮、容易瘀傷、傷口難以愈合、肥胖、糖尿病、高血壓和骨質(zhì)疏松等。而另一些庫欣綜合征的典型表現(xiàn)，如多血質(zhì)面容、皮膚紫紋、向心性肥胖等，在老年患者中往往缺乏[6]。因此，老年人的庫欣綜合征因臨床癥狀不典型，更難被早期診斷。本例患者因AECOPD就診，期間發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，因此完善了腎上腺皮質(zhì)激素測定，發(fā)現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥。入院后查體發(fā)現(xiàn)水牛背、皮膚菲薄，但并無滿月臉、多血質(zhì)面容、四肢變細、皮膚紫紋等典型的庫欣體貌，臨床表現(xiàn)較為隱匿。

治療方面，庫欣病患者首選經(jīng)蝶竇垂體瘤切除手術(shù)治療，術(shù)后緩解率為75%，18個月后復(fù)發(fā)率為3.2%[8]。但就本患者而言，垂體MRI提示空泡蝶鞍，可能會掩蓋潛在垂體瘤的存在，盡管手術(shù)在70%-90%的病例中可以實現(xiàn)治愈，但存在空泡蝶鞍的庫欣病患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險更高，包括尿崩癥、垂體功能減退和腦脊液滲漏[9]。對于手術(shù)切除不可行的患者，可采取藥物治療，首選藥物為米非司酮，其主要用于復(fù)發(fā)性庫欣病、病灶未明或無法耐受手術(shù)的異位ACTH綜合征、晚期腎上腺皮質(zhì)癌所致庫欣綜合征患者，以迅速緩解嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥[10]。

本例患者合并多種慢性病及老年綜合征，且存在空泡蝶鞍，行經(jīng)鼻蝶竇入路垂體瘤切除術(shù)風(fēng)險大、獲益不明確。經(jīng)充分權(quán)衡風(fēng)險/獲益，并經(jīng)醫(yī)患共同決策后，最終選擇藥物治療。

老年人庫欣綜合征發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多不典型，相關(guān)研究報道較少。對于具有多項庫欣綜合征并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、血栓栓塞性疾病等），近期出現(xiàn)可疑的臨床表現(xiàn)（皮膚菲薄、容易瘀斑、軀體脂肪分布改變），或輔助檢查發(fā)現(xiàn)血鉀減低、腎上腺增粗或存在腎上腺占位的老年患者，需考慮庫欣綜合征的診斷。對于無法耐受垂體手術(shù)的老年患者，口服米非司酮拮抗糖皮質(zhì)激素治療是目前可選的治療手段之一。該患者的病情轉(zhuǎn)歸及遠期預(yù)后有待進一步隨訪觀察。

參考文獻

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作者張寧 康琳