腹水是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，每年約有5%～10%肝硬化患者出現(xiàn)腹水。腹水的出現(xiàn)標(biāo)志著肝硬化患者從代償期進(jìn)展至失代償期，患者5年存活率從80%下降到30%，肝硬化腹水一直是臨床治療的難點(diǎn)。

利尿劑作為治療肝硬化腹水的主要藥物，種類繁多，臨床應(yīng)用時(shí)該如何選擇與使用？本文整理了利尿劑治療肝硬化腹水相關(guān)重要知識(shí)點(diǎn)，以供臨床參考。

臨床根據(jù)腹水量將肝硬化腹水分為3級(jí)：

1級(jí)或少量腹水：只有通過超聲檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水，患者一般無腹脹的表現(xiàn)，移動(dòng)性濁音陰性；超聲腹水深度< 3 cm。

2級(jí)或中量腹水：患者常有中度腹脹和對(duì)稱性腹部隆起，移動(dòng)性濁音陰/陽(yáng)性；超聲腹水深度3~10 cm。

3級(jí)或大量腹水：患者腹脹明顯，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，可有腹部膨隆甚至臍疝形成；超聲腹水深度> 10 cm。

根據(jù)腹水量、對(duì)利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)等，臨床上大致可將腹水分為：普通型/性、頑固型/性（難治型/性）和復(fù)發(fā)型/性腹水。

我國(guó)頑固型腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1）利尿藥物（螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治療> 1周或治療性間斷放腹水（4 000~5 000 ml/次）聯(lián)合人血白蛋白（20~40 g·次-1·d-1）治療2周，腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)；

2）出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)；③排除惡性腹水及竇前性門靜脈高壓癥引起的腹水。

復(fù)發(fā)型腹水：在限鹽及應(yīng)用利尿藥物的情況下，1年內(nèi)腹水復(fù)發(fā)≥3次。

根據(jù)藥物的作用機(jī)制，利尿劑可分為：醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及選擇性血管加壓素 V2 受體拮抗劑。

1、醛固酮拮抗劑

螺內(nèi)酯是臨床最廣泛應(yīng)用的醛固酮拮抗劑，其次為依普利酮等。

肝硬化腹水患者鈉、水潴留的主要原因是腎臟近曲、遠(yuǎn)曲腎小管鈉重吸收增加。螺內(nèi)酯為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷鈉-鉀和鈉-氫交換，導(dǎo)致水鈉排泄增多。

不良反應(yīng)：高鉀血癥，男性乳房發(fā)育脹痛，女性月經(jīng)失調(diào)，行走不協(xié)調(diào)等。

依普利酮臨床主要用于治療高血壓，缺少治療肝硬化腹水的臨床療效及安全性報(bào)道。

2、袢利尿劑

呋塞米是最常用的袢利尿劑，其他有托拉塞米等。

呋噻米存在明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系，隨著劑量加大，利尿效果明顯增強(qiáng)，且藥物劑量范圍較大。主要通過抑制腎小管髓袢升支粗段與Na+、Cl-配對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的Na+-K+ATP酶，從而抑制NaCl的主動(dòng)重吸收，導(dǎo)致水鈉排泄增多。

肝硬化患者口服呋塞米的生物利用度較好，靜脈效果優(yōu)于口服。

對(duì)于肝硬化腹水復(fù)發(fā)及頑固型腹水患者，袢利尿劑聯(lián)合螺內(nèi)酯的療效與安全性優(yōu)于單用螺內(nèi)酯。

不良反應(yīng)：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常等。

3、高度選擇性血管加壓素2型受體（V2）拮抗劑

V2受體拮抗劑可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位于腎臟集合管主細(xì)胞上的V2受體，減少集合管對(duì)水的重吸收，從而改善肝硬化腹水、稀釋性低鈉血癥及周圍組織水腫，且該藥幾乎不影響心臟、腎臟功能。

V2拮抗劑可能成為治療肝硬化腹水特別是伴低鈉血癥者的新方法。

這類藥物包括托伐普坦、利伐普坦等。托伐普坦對(duì)肝硬化腹水和（或）伴低鈉血癥患者、終末期肝病患者合并腹水或頑固型腹水均有較好的療效及安全性。

禁忌證：低血容量低鈉血癥。

不良反應(yīng)：口渴、高鈉血癥、腎功能衰竭等，需密切監(jiān)測(cè)血鈉及肝腎功能。

3、其他類利尿藥物

1）噻嗪類利尿藥

氫氯噻嗪是最常用的噻嗪類利尿藥，通過抑制近曲小管、腎小管髓袢升支對(duì)鈉、氯離子的重吸收，促進(jìn)鈉、氯、鉀離子的排泄。

噻嗪類利尿劑可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，增加糖尿病的發(fā)生，因此肝硬化腹水患者不建議長(zhǎng)期應(yīng)用。

不良反應(yīng)與呋塞米相似。

2）鹽酸阿米洛利（amiloride）和氨苯喋啶

系保鉀利尿藥，與噻嗪類或袢利尿劑合用有協(xié)同作用。如果螺內(nèi)酯不能耐受，可用阿米洛利替代治療。

由于該藥價(jià)格較貴且療效較螺內(nèi)酯差，臨床應(yīng)用很少。

利尿藥物及其劑量的選擇需要考慮腹水量、伴隨疾病或并發(fā)癥，最常用的方案是螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米。

1、傳統(tǒng)利尿藥物的使用

1）1級(jí)腹水或初發(fā)腹水

可單獨(dú)給予螺內(nèi)酯，推薦起始劑量40 mg/d，1~2次/d口服，若療效不佳時(shí)，3~5 d遞增40 mg或聯(lián)合呋塞米。

螺內(nèi)酯：常規(guī)劑量上限為100 mg/d，可最大劑量400 mg/d。

呋塞米：推薦起始劑量20~40 mg/d，3~5 d遞增20~40 mg，呋塞米常規(guī)劑量上限為80 mg/d，可最大劑量160 mg/d。

2）2/3級(jí)腹水或復(fù)發(fā)性腹水

起始螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效明顯優(yōu)于螺內(nèi)酯劑量遞增或序貫聯(lián)合呋塞米，且低鉀血癥發(fā)生率顯著降低。

初始劑量螺內(nèi)酯40~80 mg/d，呋塞米40 mg/d，3~5 d可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，至達(dá)常規(guī)劑量上限。

2、新型利尿藥物的使用

對(duì)于1級(jí)腹水患者不推薦托伐普坦，對(duì)于2/3級(jí)腹水、復(fù)發(fā)性腹水患者，當(dāng)傳統(tǒng)利尿藥物治療應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦。

研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦聯(lián)合傳統(tǒng)利尿藥物，可以減少呋塞米劑量，改善腎功能或避免大劑量呋塞米等所致的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）和電解質(zhì)紊亂；對(duì)頑固性或復(fù)發(fā)性腹水特別是伴低鈉血癥有較好的效果及安全性。

托伐普坦起始劑量7.5~15 mg/d，建議小劑量開始，根據(jù)血鈉濃度與尿量調(diào)整劑量；最大劑量60 mg/d，最低劑量3.75 mg/d，一般連續(xù)應(yīng)用不超過30 d。

1、每日定時(shí)測(cè)量體質(zhì)量

使用利尿劑或改變劑量后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者每天的體質(zhì)量，同一時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)最佳，體質(zhì)量的變化對(duì)于評(píng)估利尿劑療效及預(yù)防不良反應(yīng)至關(guān)重要。

無外周水腫的患者，每天減輕上限為 0.5 kg; 有外周水腫的患者，每天減輕上限為 1.0 kg。如果超過體質(zhì)量減輕上限，過多的液體流失可能會(huì)造成腎功能衰竭及低鈉血癥。

2、監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和腎功能

利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥大多出現(xiàn)在治療1周內(nèi)，因此建議在用藥3d內(nèi)監(jiān)測(cè)血肌酐、血鈉、鉀離子濃度的變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎損害和電解質(zhì)紊亂等不良事件。

如果血清 Na + 濃度 ＜ 125 mmol /L，應(yīng)停用利尿劑，并進(jìn)行限液與補(bǔ)鉀治療。腹水得到改善后，以保持現(xiàn)有狀況為前提，可降低利尿劑的劑量，從而減少不良反應(yīng)發(fā)生。

3、利尿劑的配伍禁忌

使用利尿劑期間，慎用非甾體類抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑以及氨基糖甙類抗菌藥物等，原因如下：

1）非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：如布洛芬、阿司匹林等，可致腎臟前列素合成從而減少腎血流灌注，增加出現(xiàn)急性腎衰竭、低鈉血癥等風(fēng)險(xiǎn)；

2）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II拮抗劑（ARB）類藥物：可引起血壓降低，腎功能損傷；

3）氨基糖苷類抗生素：?jiǎn)斡没蚺c氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；

4）造影劑：有可能加重腎功能異?；颊吣I臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

4、利尿劑的停藥時(shí)機(jī)

理論上肝硬化腹水患者利尿藥物需要長(zhǎng)期維持治療，以避免腹水反復(fù)發(fā)生，特別是Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化患者。

肝腎綜合征（HRS）時(shí)停用利尿藥物仍存在爭(zhēng)議，迄今，沒有證據(jù)支持1型HRS應(yīng)用呋噻米是安全的，但它可維持足夠的尿量。

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編輯：一顆堿水球