過(guò)去的20年見(jiàn)證了肺癌治療領(lǐng)域的飛速進(jìn)展。20年前，晚期肺癌的治療還只有化療一種方法。而如今，在靶向治療、免疫治療、ADC藥物的圍攻下，越來(lái)越多的肺癌患者能夠得到精準(zhǔn)的治療，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期高質(zhì)量的生存。特別是肺癌的靶向治療，能夠覆蓋的靶點(diǎn)范圍在這20年間不斷擴(kuò)大。除了最為常見(jiàn)的EGFR靶點(diǎn)外，ALK、RET、ROS1等相對(duì)罕見(jiàn)的肺癌靶點(diǎn)也都已經(jīng)有了各自的靶向藥，但依然有一些肺癌中的罕見(jiàn)靶點(diǎn)缺乏可用的靶向治療方法，比如HER2靶點(diǎn)。HER2也可以叫做EGFR2，和肺癌中大名鼎鼎的治療靶點(diǎn)EGFR屬于同一個(gè)家族。在乳腺癌、胃癌等許多癌種中，都常見(jiàn)HER2基因的改變。而在非小細(xì)胞肺癌中，HER2突變算是罕見(jiàn)突變中較為常見(jiàn)的一種，發(fā)生率在2%~4%左右[2]。除了直接導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，HER2基因的變異還可以幫助癌細(xì)胞繞過(guò)EGFR靶向藥對(duì)EGFR的抑制，是肺癌中EGFR靶向耐藥的重要原因之一[3]。然而面對(duì)肺癌中的HER2突變，我們卻很長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有特別好的辦法。盡管曲妥珠單抗等HER2靶向藥已經(jīng)在HER2陽(yáng)性的乳腺癌、胃癌等其它癌種中療效喜人，但對(duì)HER2突變肺癌卻都沒(méi)有很好的療效。HER2突變的患者只能被當(dāng)做沒(méi)有驅(qū)動(dòng)突變接受化療或免疫治療，甚至很多患者都不會(huì)去檢測(cè)HER2基因。直到2022年，FDA才批準(zhǔn)了肺癌領(lǐng)域中的第一個(gè)HER2靶向療法——德曲妥珠單抗（DS-8201），補(bǔ)上了肺癌靶向治療的一塊重要拼圖。最新的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2024》也已推薦德曲妥珠單抗用于晚期HER2突變非小細(xì)胞肺癌的治療。與以往的肺癌靶向藥不同，德曲妥珠單抗不是小分子激酶抑制劑，也不是簡(jiǎn)單的單克隆抗體，而是一種全新的靶向治療方法——抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。抗體偶聯(lián)藥物的概念最早源自諾獎(jiǎng)得主Paul Ehrlich在1913年提出“魔法子彈”理論，即“針對(duì)癌細(xì)胞特殊的特點(diǎn)，研制出只殺傷癌細(xì)胞，而不影響正常組織細(xì)胞的藥物”。但受到技術(shù)條件的限制，“魔法子彈”ADC直到最近幾年才開(kāi)始在臨床上廣泛的應(yīng)用。從結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，抗體偶聯(lián)藥物由用來(lái)靶向癌細(xì)胞的抗體、用來(lái)殺死癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性藥物和將它們連在一起的連接子三個(gè)部分構(gòu)成。利用單克隆抗體的靶向性，ADC可以讓本身沒(méi)有靶向性的細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)作用到腫瘤之中。相比傳統(tǒng)的靶向治療藥物，ADC對(duì)腫瘤的殺傷并不依賴(lài)于靶點(diǎn)功能，靶點(diǎn)的選擇范圍更加寬廣。在進(jìn)入腫瘤后，ADC還具有旁觀者效應(yīng)：其搭載的細(xì)胞毒性藥物除殺死靶點(diǎn)陽(yáng)性的癌細(xì)胞外，還能穿透細(xì)胞膜擴(kuò)散到周?chē)?，無(wú)視靶點(diǎn)表達(dá)殺死周邊的細(xì)胞，包括發(fā)生變異靶點(diǎn)陰性的癌細(xì)胞、支持腫瘤生長(zhǎng)的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞等等，更徹底的消滅腫瘤。獨(dú)特的作用機(jī)制也給德曲妥珠單抗帶來(lái)了優(yōu)秀的療效。此前在乳腺癌中，德曲妥珠單抗就憑一己之力改寫(xiě)了乳腺癌的分類(lèi)規(guī)則，讓HER2低表達(dá)患者也能受益于HER2靶向治療。而在肺癌中，2019年時(shí)就有一位全身多處轉(zhuǎn)移的患者在德曲妥珠單抗治療7天后全身腫瘤幾乎完全消失。出色的療效驚艷世人，很多患者也因此親切的將德曲妥珠單抗稱(chēng)為“抗癌神藥”。這樣的療效并非個(gè)例，在II期臨床試驗(yàn)DESTINY-Lung02中共有102名接受5.4mg/kg劑量德曲妥珠單抗治療的HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者，93.1%的患者腫瘤得到控制，49.0%的患者腫瘤明顯縮小，中位總生存期和中位無(wú)進(jìn)展生存期分別達(dá)到19.0個(gè)月和10.0個(gè)月[4]，遠(yuǎn)超同類(lèi)患者接受化療的歷史數(shù)據(jù)。德曲妥珠單抗正是憑這一數(shù)據(jù)獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。而對(duì)中國(guó)的HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者，德曲妥珠單抗的療效同樣優(yōu)秀。在專(zhuān)門(mén)針對(duì)中國(guó)人群的DESTINY-Lung05研究中，接受德曲妥珠單抗治療的72位HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者中91.7%的患者腫瘤得到控制，58.3%的患者腫瘤明顯縮小，中位無(wú)進(jìn)展生存期10.8個(gè)月[5]。安全性方面，兩項(xiàng)研究中德曲妥珠單抗的不良反應(yīng)整體均可防可控，未見(jiàn)新的不良信號(hào)。德曲妥珠單抗是一款兼具療效和安全性的產(chǎn)品。目前，德曲妥珠單抗已經(jīng)提交了在國(guó)內(nèi)新增肺癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)，并獲得了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的受理，期待早日獲批，讓國(guó)內(nèi)的HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者早日受益于HER2靶向治療。在未來(lái)，也期待ADC藥物能夠繼續(xù)發(fā)展，充分發(fā)揮自己的優(yōu)勢(shì)，覆蓋更多的癌癥治療靶點(diǎn)，讓每一位癌癥患者都能得到最合適的治療。
[1]. Kratzer T B,
Bandi P, Freedman N D, et al. Lung cancer statistics, 2023[J]. Cancer, 2024,
130(8): 1330-1348.[2]. Stencel K,
Chmielewska I, Milanowski J, et al. Non-small-cell lung cancer: New rare
targets—New targeted therapies—state of the art and future directions[J].
Cancers, 2021, 13(8): 1829.[3]. Johnson M,
Garassino M C, Mok T, et al. Treatment strategies and outcomes for patients
with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase
inhibitors: focus on novel therapies[J]. Lung Cancer, 2022, 170: 41-51.[4]. Janne P A, Goto
Y, Kubo T, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant
metastatic non–small cell lung cancer
(mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02[J]. 2024.[5]. Cheng Y, Wu L,
Fang Y, et al. Abstract CT248: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese
patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer
(NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial[J].
Cancer Research, 2024, 84(7_Supplement): CT248-CT248.
|
