近日，由英國倫敦大學(xué)學(xué)院Alexander V. Gourine和Shefeeq M. Theparambil領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在頂級期刊《自然》上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，解開了上述謎團(tuán)[1]。

他們發(fā)現(xiàn)，活躍神經(jīng)元產(chǎn)生的腺苷，作用于周邊星形膠質(zhì)細(xì)胞上的A2B受體，進(jìn)而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝，釋放大量的乳酸鹽，給神經(jīng)元供能。此外，他們還意外發(fā)現(xiàn)，腺苷與星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體的相互作用，還調(diào)節(jié)睡眠。

也就是說，他們發(fā)現(xiàn)的這條信號通路，不僅影響大腦的能量分配，還同時(shí)發(fā)揮著調(diào)節(jié)睡眠的作用。

▲ 論文首頁截圖

實(shí)際上，早在1994年，瑞士洛桑大學(xué)的研究人員就觀察到，星形膠質(zhì)細(xì)胞在吸收突觸釋放的谷氨酸后會啟動糖酵解，因此他們首次提出了星形膠質(zhì)細(xì)胞通過乳酸給神經(jīng)元供能的模型[2]。

近年來，關(guān)于星形膠質(zhì)細(xì)胞為何會啟動產(chǎn)乳酸的糖酵解，還有一些其他的假說[3]。不過學(xué)界并沒有達(dá)成共識。這也給研究神經(jīng)生理學(xué)的Gourine團(tuán)隊(duì)，留下了機(jī)會。

他們首先注意到，在肝臟和肌肉組織中，在胰高血糖素和兒茶酚胺等激素的作用下，儲存能量的細(xì)胞會激活cAMP-PKA信號通路，迅速調(diào)用細(xì)胞內(nèi)儲存的糖。因此，他們先檢驗(yàn)了下，活躍的神經(jīng)元是不是也激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞的cAMP-PKA信號通路。研究數(shù)據(jù)給出了肯定的答案。

接下來他們抑制谷氨酸受體的活性，發(fā)現(xiàn)并沒有抑制cAMP-PKA信號通路的活性。這說明，活躍的神經(jīng)元不是用谷氨酸激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的cAMP-PKA通路，而是用了其他的信號物質(zhì)。

▲ cAMP-PKA信號通路被活躍神經(jīng)元激活

對于谷氨酸的這個(gè)結(jié)果，Gourine團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該沒有感到意外。

接下來的難題，是找到神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞對話的真正物質(zhì)。

如果不想大海撈針?biāo)频暮Y選的話，另一個(gè)辦法就是看看活躍的神經(jīng)元在往周邊環(huán)境釋放什么。

這個(gè)方法相對簡單，因?yàn)橛写罅康难芯堪l(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元活動增加時(shí)會往細(xì)胞外排放嘌呤[4-6]。于是，他們用ATP和ADP處理星形膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果星形膠質(zhì)細(xì)胞的cAMP-PKA通路真被激活了。

不過，他們很快證實(shí)，發(fā)揮直接作用的其實(shí)是ATP被分解后產(chǎn)生的腺苷。僅需ATP濃度三十分之一的腺苷，就可以激活cAMP-PKA通路。而A2受體拮抗劑可以完全阻斷腺苷的這種作用。簡單來說，腺苷和A2受體的互作敲開了星形膠質(zhì)細(xì)胞的能量大門。

不過，腺苷受體有兩個(gè)——A2A受體和A2B受體。小鼠大腦單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，A2B受體的編碼基因Adora2b在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性表達(dá)。而且選擇性拮抗A2B可以阻斷腺苷的作用，而阻斷A2A則沒有這個(gè)效果。

以上數(shù)據(jù)說明，活躍神經(jīng)元周圍的腺苷（ADO）通過A2B受體激活了星形膠質(zhì)細(xì)胞中的cAMP-PKA信號激活。

▲ 機(jī)制示意圖

在小鼠模型中，Gourine團(tuán)隊(duì)注意到，ATP或腺苷刺激會誘發(fā)乳酸鹽的產(chǎn)生。

而且神經(jīng)活動激動劑AMPA的處理，可以增加小鼠大腦中腺苷和乳酸鹽的水平。敲除A2B受體的編碼基因，會導(dǎo)致沃伯格效應(yīng)相關(guān)代謝通路的基因表達(dá)下調(diào)。

▲ A2B受體缺失后下調(diào)的代謝通路

在后續(xù)的研究中，他們還發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體調(diào)控乳酸鹽產(chǎn)生，對于海馬神經(jīng)元突觸的可塑性至關(guān)重要。

由此，Gourine團(tuán)隊(duì)推測星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體還會影響學(xué)習(xí)和記憶。果不其然，敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體編碼基因，小鼠的記憶嚴(yán)重受損。

此外，考慮到清醒時(shí)大腦中腺苷的積累被認(rèn)為是睡眠需求的主要驅(qū)動因素。因此，他們還分析了星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體缺失對睡眠的影響，結(jié)果顯示，睡眠和覺醒碎片化，非快速眼動（NREM）睡眠時(shí)間縮短，覺醒次數(shù)增加。

▲ 完整機(jī)制示意圖

總的來說，英國倫敦大學(xué)學(xué)院團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究表明，神經(jīng)元活動產(chǎn)生的腺苷會與星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體結(jié)合，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的cAMP-PKA通路，促進(jìn)乳酸鹽的產(chǎn)生，為神經(jīng)元活動供能。

更重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)這條調(diào)節(jié)大腦能量分配的信號通路與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)，而且還會調(diào)節(jié)睡眠。因此，研究人員認(rèn)為，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞A2B受體表達(dá)水平的藥物，或許有希望預(yù)防/治療神經(jīng)退行性疾病。

期待后續(xù)圍繞相關(guān)靶點(diǎn)開展的藥物研發(fā)研究。