研究介紹

?

·

研究背景

Background

神經(jīng)炎癥引發(fā)的諸多疾病嚴(yán)重威脅著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康，但我們對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解仍有限。脈絡(luò)叢作為血腦脊液屏障和腦脊液的產(chǎn)生部位，在神經(jīng)免疫中扮演著重要角色，然而它在急性或慢性炎癥中究竟發(fā)揮著怎樣的作用？其與免疫細(xì)胞的協(xié)同機(jī)制又是如何？這些問題亟待我們深入探究。

最近發(fā)表在《Cell》雜志上的文章“The choroid plexus synergizes with immune cells during neuroinflammation”在小鼠模型中驗(yàn)證并揭示了在神經(jīng)炎癥中，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞通過產(chǎn)生趨化因子、調(diào)節(jié)緊密連接和分泌細(xì)胞因子等方式，協(xié)同免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）進(jìn)行炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，包括免疫細(xì)胞的募集、浸潤(rùn)、分化以及屏障的修復(fù)。本文的發(fā)現(xiàn)可能為增進(jìn)對(duì)腦炎癥反應(yīng)的理解并尋找有效的治療策略。

研究目的

Objectives

主要研究了脈絡(luò)叢（ChP）在神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制。通過對(duì)小鼠進(jìn)行腦室內(nèi)注射脂多糖（LPS）模擬腦膜炎，結(jié)合縱向雙光子成像和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)，揭示了ChP是大腦免疫細(xì)胞活動(dòng)的中心樞紐，其上皮細(xì)胞能協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的逐步反應(yīng)，巨噬細(xì)胞參與炎癥消退和屏障修復(fù)，其功能類似于免疫器官。

這一研究有助于深入理解腦炎癥反應(yīng)機(jī)制，為神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)和思路，對(duì)維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康具有重要意義。

研究方法

?

·

研究亮點(diǎn)

1、發(fā)現(xiàn)ChP的免疫樞紐作用

通過活體成像揭示了免疫細(xì)胞在細(xì)菌性腦膜炎中向ChP的募集以及從ChP到大腦的浸潤(rùn)，確定了ChP在免疫活動(dòng)中的中心樞紐地位。

2、揭示ChP的時(shí)空免疫激活程序

通過縱向雙光子活體成像，展示了ChP在時(shí)間和空間上不同的免疫激活程序，包括白細(xì)胞的浸潤(rùn)、E - selectin的表達(dá)以及外周標(biāo)記白細(xì)胞的定位等。

3、確定上皮細(xì)胞的關(guān)鍵協(xié)調(diào)作用

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析揭示了特殊的早期炎癥反應(yīng)上皮細(xì)胞（inf - Epi）通過分泌趨化因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子等方式，協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的活動(dòng)，促進(jìn)CSF - to - ChP巨噬細(xì)胞的募集以修復(fù)屏障。

4、證實(shí)巨噬細(xì)胞在屏障修復(fù)中的作用

通過活體成像揭示了免疫細(xì)胞在細(xì)菌性腦膜炎中向ChP的募集以及從ChP到大腦的浸潤(rùn)，確定了ChP在免疫活動(dòng)中的中心樞紐地位。

研究發(fā)現(xiàn)

?

·

1.ChP是腦膜炎炎癥的關(guān)鍵部位

ChP在腦膜炎炎癥中的關(guān)鍵部位作用，通過對(duì)細(xì)菌性腦膜炎患者的ChP樣本進(jìn)行病理學(xué)分析，包括H&E染色、CD45染色和CD163染色；對(duì)小鼠進(jìn)行顱內(nèi)注射LPS后，進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）、免疫染色和流式細(xì)胞術(shù)分析，表明ChP在腦膜炎時(shí)存在白細(xì)胞浸潤(rùn)，且LPS注射能引發(fā)類似細(xì)菌腦膜炎的免疫細(xì)胞反應(yīng)（圖1）。

圖1

2.ChP允許白細(xì)胞快速浸潤(rùn)到CSF

使用縱向雙光子活體成像技術(shù)，對(duì)表達(dá)ZsGreen的小鼠進(jìn)行觀察，同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)成像后的組織學(xué)分析、外周血白細(xì)胞的標(biāo)記和轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)、電子顯微鏡觀察、成像流細(xì)胞術(shù)分析以及組織學(xué)分析，揭示了ChP允許白細(xì)胞快速浸潤(rùn)到CSF中，包括白細(xì)胞在ChP中的積累和進(jìn)入大腦的過程，以及E - selectin的表達(dá)、外周標(biāo)記白細(xì)胞在ChP中的定位和巨噬細(xì)胞的分布等，表明ChP是白細(xì)胞活動(dòng)的關(guān)鍵樞紐 (圖2）。

圖2

3.ChP從外周和CSF招募巨噬細(xì)胞

通過體內(nèi)成像、免疫染色、流式細(xì)胞術(shù)分析以及單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析等方法，對(duì)小鼠注射LPS后的ChP進(jìn)行研究， 展示了LPS注射后ChP中巨噬細(xì)胞的變化，包括從外周單核細(xì)胞和CSF中招募巨噬細(xì)胞的過程，以及這些巨噬細(xì)胞的分布和功能，表明ChP中的巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起著重要作用。（圖3）。

圖3

4.炎癥ChP的scRNA-seq揭示免疫浸潤(rùn)相關(guān)特征

對(duì)LPS處理后的ChP進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析（scRNA - seq），并使用CellChat軟件進(jìn)行細(xì)胞 - 細(xì)胞通信分析， 揭示了炎癥ChP中復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的免疫特征，包括免疫細(xì)胞的類型、相互作用以及信號(hào)傳導(dǎo)等，表明ChP上皮細(xì)胞和resident巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用（圖4）。

圖4

5.上皮細(xì)胞是ChP免疫反應(yīng)的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者

通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析、免疫染色、免疫印跡和細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)等方法，對(duì)ChP上皮細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的作用進(jìn)行研究， 表明ChP上皮細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑和粘附分子的表達(dá)等方式，協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的活動(dòng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的分化和存活，在ChP免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵的協(xié)調(diào)作用（圖5）。

圖5

6.ChP中的巨噬細(xì)胞有助于炎癥消退和屏障修復(fù)

使用體內(nèi)雙光子成像、組織學(xué)分析、免疫染色、電子顯微鏡觀察和ImageStream分析等方法，對(duì)ChP中的巨噬細(xì)胞在炎癥消退和屏障修復(fù)中的作用進(jìn)行研究， 展示了ChP中的巨噬細(xì)胞在炎癥消退和屏障修復(fù)中的作用，包括巨噬細(xì)胞的形態(tài)變化、對(duì)中性粒細(xì)胞的吞噬以及對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接的修復(fù)等，表明epiplexus巨噬細(xì)胞在ChP屏障修復(fù)中起著重要作用（圖6）。

圖6

研究討論

?

·

ChP作為大腦免疫器官的功能：ChP中的特殊上皮細(xì)胞通過表達(dá)特定基因來支持免疫細(xì)胞的招募、粘附、存活、分化以及調(diào)節(jié)血腦脊液屏障的通透性，表明ChP在神經(jīng)炎癥中起著關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)作用，類似于其他內(nèi)部器官的免疫功能。

ChP炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)與其他組織的相似性：ChP對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)與皮膚、腸道、肺和心臟等組織中的炎癥反應(yīng)有許多相似之處，包括中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的響應(yīng)順序、巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)中的作用等。

ChP - CSF軸的特殊方面：ChP - CSF軸利用CSF分布的因子協(xié)調(diào)對(duì)感染和損傷的統(tǒng)一反應(yīng)，并且ChP作為自調(diào)節(jié)的腦屏障和免疫細(xì)胞活動(dòng)的管理者，具有獨(dú)特而重要的功能。

該研究證實(shí)并擴(kuò)展了之前的工作，提出了一些有待進(jìn)一步研究的問題，如對(duì)ChP屏障完整性的具體作用機(jī)制、防止巨噬細(xì)胞附著對(duì)ChP上皮緊密連接恢復(fù)的分子機(jī)制、CSF中巨噬細(xì)胞的來源、性別對(duì)屏障修復(fù)的影響以及ChP對(duì)其他炎癥刺激的反應(yīng)等。同時(shí)，指出了研究的局限性，包括成像技術(shù)的限制和對(duì)一些細(xì)胞動(dòng)態(tài)及分子機(jī)制的未知，并提出了改進(jìn)的方向，如使用三光子成像技術(shù)等。

參考文獻(xiàn)

[1] Xu H, Lotfy P, Gelb S, Pragana A, Hehnly C, Byer LIJ, Shipley FB, Zawadzki ME, Cui J, Deng L, Taylor M, Webb M, Lidov HGW, Andermann ML, Chiu IM, Ordovas-Montanes J, Lehtinen MK. The choroid plexus synergizes with immune cells during neuroinflammation. Cell. 2024 Jul 25:S0092-8674(24)00717-7. doi: 10.1016/j.cell.2024.07.002. Epub ahead of print. PMID: 39089253.

END

文案 |夢(mèng)溪

排版 | 夢(mèng)溪

審核 | 夢(mèng)溪

發(fā)布｜姜笑南

世界生命科學(xué)大會(huì)

RECRUIT

關(guān)注我們，獲取生命科學(xué)

學(xué)界前沿｜促進(jìn)更多的學(xué)術(shù)交流與合作

業(yè)界前沿｜促進(jìn)更快的產(chǎn)品創(chuàng)新與應(yīng)用

政策前沿｜促進(jìn)更好的治理實(shí)踐與發(fā)展

我們期待你的加入