研究背景：

(S)-4-[(2-{2-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)磺?；鵠異喹啉(PZ-1190)是一種具有多個靶點的抗精神病藥物，對血清素和多巴胺受體都具有活性，并且在嚙齒類動物中顯示出潛在的抗精神病活性。傳統(tǒng)的有機合成方法，存在環(huán)境和經濟上的挑戰(zhàn)，而機械化學方法（尤其是球磨）作為替代技術，因其在可持續(xù)發(fā)展上的優(yōu)勢而受到關注。

研究內容：

本文作者優(yōu)化了一個多步驟的機械化學方法，采用多步驟固態(tài)方法來合成(S)-4-[(2-{2-[4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基]乙基}吡咯烷-1-基)磺?；?/span>]異喹啉(PZ-1190)。PZ-1190的傳統(tǒng)合成方法包括以下五個步驟：1）在LiAlH₄存在下還原Boc-L-β-高脯氨酸1a；2）使用2-碘?；郊姿幔?/span>IBX）將伯醇2a氧化為相應的醛；3）4a與3經還原胺化反應得到5a；4）脫掉Boc保護基；5）仲胺磺?；玫阶罱K化合物，總產率為32%（圖1）（合成所需試劑均來自AmBeed等品牌）。

作者首先從優(yōu)化1a的羧酸官能團還原為相應的醇衍生物2a開始。傳統(tǒng)方法需要使用過量的強還原劑（例如，二硼烷、LiAlH4或二異丁基氫化鋁），這些還原劑高度易燃和易爆，限制了它們在機械化學條件下的應用。根據文獻數據，作者在固態(tài)下對醛、酮和酯官能團進行安全還原，最初測試了由硼氫化鈉（NaBH4）和氯化鋰（LiCl）原位生成強還原劑硼氫化鋰，選擇10毫升不銹鋼（SS）罐（內含直徑1.5 cm的球），使用30赫茲的振動球磨機（vbm）進行測試（圖2），結果顯示：當化學計量比為1:3時，研磨4小時，效率最佳（圖2，第3項與第1、2和9項相比），延長研磨時間不能實現2a的完全轉化。此外，無論使用何種有機溶劑，轉化都比純研磨慢。對活化劑的篩選結果表明，只有1,1′-羰基二咪唑（CDI）能在研磨30分鐘內實現非常高的轉化率（高達97%）。將還原劑的化學計量比從1.5減少到1.2或1時，效果是不太理想的（圖3，第5項和第6項與第7項相比）。不同的研磨頻率和罐材料對反應動力學的影響結果表明：最佳條件為使用35毫升的SS罐進行克級規(guī)模的反應，以86%的產率得到產物2a（圖3，第8項）。

第二步反應中，只有少數案例報道了使用2-碘酰基苯甲酸（IBX）作為氧化劑，在球磨機中將芳香醇氧化為醛或酮。為了將這個方法應用到脂肪族伯醇中，作者研究了在機械化學條件下，使用IBX或活性更高的Dess-Martin氧化劑（過碘苯甲酸酯，DMP）氧化中間體2a。結果顯示，改進方法中使用0.5當量的DMP就足以確保底物被完全消耗，并且產率很高（75%），反應時間可以減少到30分鐘，而不影響轉化率和產率。傳統(tǒng)方法中，添加1.0當量的IBX，研磨45分鐘后，才可以完全形成所需的醛3。作者使用此改進方法，在35毫升的不銹鋼容器中獲得高純度的醛3，產率為76%。

通過還原胺化形成C?N鍵，是化學合成中引入胺基的方法之一。但到目前為止，很少有關于在球磨機中應用還原胺化反應的案例。作者根據文獻中的機械化學方法，使用常規(guī)還原劑（1.0當量），將中間體3和4a在10毫升不銹鋼罐中，研磨1小時（圖4）。結果顯示，氰基硼氫化鈉（NaBH3CN）比醋酸硼氫化鈉（NaBH(OAc)3）的轉化率更高（83% vs 64%）。增加研磨時間并未或只是略微促進了產物5a的形成，可能是由于在機械化學反應過程中醛會降解。在1小時內將醛3分兩部分加入，成功地將轉化率提高到96%。在35毫升不銹鋼罐中進行放大反應，以非常高的產率（91%）得到中間體5a。

最后，作者改進了脫保護/磺?；姆椒?。使用35毫升聚四氟乙烯罐，在含有6 M HCl的異丙醇（iPr-OH）溶液中簡單研磨得到的仲胺中間體，先用碳酸鉀作為研磨輔助劑中和，接著用疊氮磺酰氯進行磺?；?。簡化的一鍋兩步法確保最終的化合物PZ-1190獲得了更高的純度和更高的分離率（94% vs 82%）。

結論：

作者通過使用多步驟的機械化學方法，在克級規(guī)模上以高純度（100%）和56%的總產率合成了PZ-1190。此外，改進的方法成功實現了目標先導化合物的快速制備（研磨時間為4小時），同時大大限制了對環(huán)境有毒溶劑和試劑的使用（例如，二氯甲烷、四氫呋喃、三氟乙酸、LiAlH4和三乙胺），簡化了反應條件和反應流程。所有中間體和PZ-1190都通過簡單的萃取獲得，無需純化或結晶。

此外，作者首次發(fā)現了N-保護的α-和β-氨基酸的羧酸官能團的機械化學還原方法，且產率較高（85-89%）。文中提到的方法是在研磨條件下將醇氧化為醛和Boc官能團脫保護的罕見例子。機械化學力的使用使PZ-1190具有高的對映體純度（≥99% ee）。通過綠色化學指標Ecoscale（<50 vs >65）和E因子（2578 vs 228）對機械化學方法和傳統(tǒng)熱方法進行了評估，證實了機械化學方法相對于傳統(tǒng)熱方法的優(yōu)勢，機械化學作為生物活性化合物多步驟合成的可持續(xù)性和適用性，并可能促進醫(yī)藥機械化學作為臨床前開發(fā)項目的關鍵組成部分。