急性腎損傷(AKI)是指急性腎功能不全并伴有嚴(yán)重腎小管損傷。一般認(rèn)為細(xì)菌感染引起的膿毒癥、各種原因引起的急性腎缺血、藥物引起的急性中毒是臨床AKI的主要原因。近年來，大量研究表明，環(huán)境應(yīng)激源是AKI的重要誘因。鎘(Cd)是一種眾所周知的環(huán)境應(yīng)激因子，廣泛存在于污染的水體、大氣、土壤和食物中。Cd具有劇毒，不可生物降解，半衰期為10-30年。大量研究表明，環(huán)境鎘暴露可導(dǎo)致睪丸、肝臟、腎臟、骨骼和肺部等多器官的損傷。腎臟確實是鎘的主要蓄積器官，已有研究表明，長期接觸鎘可引發(fā)腎功能障礙。幾項動物研究表明，接觸Cd會導(dǎo)致急性AKI。

人們普遍認(rèn)為壞死和凋亡是AKI發(fā)病過程中腎細(xì)胞死亡的主要方式。另一方面，自噬是AKI的一種保護機制。多項研究表明，缺血-再灌注急性腎損傷引起的AKI部分參與了壞死性鐵死亡。鐵死亡是一種以細(xì)胞內(nèi)游離鐵超載和膜脂過氧化為特征的新型調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。膜結(jié)構(gòu)中活性氧(ROS)介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化過多會引發(fā)鐵死亡。近年來，大量研究表明防御機制的失效，包括谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)和鐵死亡抑制蛋白1 (FSP1)是鐵死亡的重要原因。有研究表明，急性Cd暴露可導(dǎo)致腎細(xì)胞鐵死亡。然而，cd誘導(dǎo)鐵死亡的潛在機制尚不完全清楚。

圖片來源： https:///10.1016/j.redox.2024.103179

近日，來自安徽醫(yī)科大學(xué)毒理學(xué)教研室的研究者們在Redox Biol雜志上發(fā)表了題為“Mitochondrial GPX4 acetylation is involved in cadmium-induced renal cell ferroptosis”的文章，該研究揭示了線粒體GPX4乙?；瘏⑴c鎘誘導(dǎo)的腎細(xì)胞鐵死亡。

越來越多的證據(jù)表明，環(huán)境應(yīng)激是急性腎損傷(AKI)的重要誘因。本研究旨在探討暴露于環(huán)境應(yīng)激源Cd對腎細(xì)胞鐵死亡的影響。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，Cd暴露導(dǎo)致小鼠腎臟中花生四烯酸(ARA)代謝途徑被破壞。靶向代謝組學(xué)顯示Cd暴露小鼠腎氧化ARA代謝物增加。在Cd暴露的小鼠腎臟中，腎4-HNE、MDA和ACSL4上調(diào)。與動物實驗一致，體外實驗顯示Cd暴露的HK-2細(xì)胞線粒體氧化脂質(zhì)升高。超微結(jié)構(gòu)顯示Cd暴露小鼠腎臟線粒體膜破裂，Cd暴露小鼠腎臟線粒體嵴相應(yīng)減少。

Cd暴露誘導(dǎo)小鼠腎臟和HK-2細(xì)胞脂質(zhì)過氧化

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線粒體SIRT3，一種調(diào)節(jié)線粒體蛋白穩(wěn)定性的NAD+依賴性脫乙酰酶，在Cd暴露的小鼠腎臟中降低。隨后，鎘暴露小鼠腎臟線粒體GPX4乙?；?，線粒體GPX4蛋白減少。有趣的是，Cd誘導(dǎo)的線粒體GPX4乙酰化和腎細(xì)胞鐵死亡在Sirt3?/?小鼠中加劇。相反，Cd誘導(dǎo)的線粒體氧化脂質(zhì)在煙酰胺單核苷酸(NMN)預(yù)處理的HK-2細(xì)胞中減弱。此外，Cd誘發(fā)的線粒體GPX4乙?；湍I細(xì)胞鐵死亡在nmn預(yù)處理的小鼠腎臟中得到緩解。這些結(jié)果表明，可能由SIRT3下調(diào)引起的線粒體GPX4乙酰化參與了Cd誘發(fā)的腎細(xì)胞鐵死亡。

線粒體GPX4乙酰化在cd誘導(dǎo)的腎細(xì)胞鐵死亡和急性腎損傷中的作用

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綜上所述，本研究探討急性鎘暴露對腎細(xì)胞鐵死亡的影響。研究者發(fā)現(xiàn)急性Cd暴露引起小鼠腎臟和HK-2細(xì)胞線粒體脂質(zhì)過氧化。機制上，急性Cd暴露誘導(dǎo)線粒體SIRT3下調(diào)和GPX4乙?；irt3敲除加重了Cd誘導(dǎo)的線粒體GPX4乙?；湍I細(xì)胞鐵死亡。相反，NMN預(yù)處理可以減弱cd誘導(dǎo)的GPX4乙?；湍I細(xì)胞鐵死亡。本研究結(jié)果提供了實驗證據(jù)，證明可能由SIRT3下調(diào)引起的線粒體GPX4乙?；糠謪⑴ccd誘導(dǎo)的腎細(xì)胞鐵死亡。NMN是一種NAD+前體，可以通過恢復(fù)線粒體SIRT3活性來預(yù)防環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)的AKI。 (生物谷 Bioon.com）

參考文獻：

Yue-Yue Guo et al. Mitochondrial GPX4 acetylation is involved in cadmium-induced renal cell ferroptosis. Redox Biol. 2024 May 8:73:103179. doi: 10.1016/j.redox.2024.103179.