文/莊時(shí)利和 鳳凰網(wǎng)《CC情報(bào)局》特約專(zhuān)家

核心提要：

1.上海長(zhǎng)征醫(yī)院在2021年對(duì)一名接受過(guò)腎移植、有25年2型糖尿病病史的59歲男性進(jìn)行了自體再生胰島移植治療，目前該患者已徹底脫離胰島素長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。這是國(guó)際上首次利用干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能?chē)?yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道。

2. 這項(xiàng)研究通過(guò)干細(xì)胞分化出胰島組織，并采用經(jīng)皮肝門(mén)靜脈移植，實(shí)現(xiàn)疾病治療?；颊咴谝浦埠蠼邮荛L(zhǎng)達(dá)116周的隨訪，他的影像檢查（上腹部MRI）和血液腫瘤標(biāo)記物均未檢測(cè)到腫瘤形成。這一研究證明非致瘤性人內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的胰島組織，有望恢復(fù)嚴(yán)重2型糖尿病患者的胰島功能，并且沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3. 專(zhuān)家表示，從初步的研究結(jié)果看，這項(xiàng)研究成果對(duì)重癥糖尿病的救治具有巨大的科研意義和臨床潛在的應(yīng)用價(jià)值。但現(xiàn)在研究成果還是初步的，需要積累更多病例以及更深入的臨床試驗(yàn)，尤其要關(guān)注存活率和干細(xì)胞制品的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。由患者自己體內(nèi)產(chǎn)生干細(xì)胞胰島，仍有可能被患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物體并進(jìn)行攻擊，需長(zhǎng)期提防產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。

干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島移植為何可以治愈25年糖尿病病史患者？它的原理是什么？

上海一名接受過(guò)腎移植、有25年2型糖尿病病史的59歲的男性， 于2021年7月19日，在上海長(zhǎng)征醫(yī)院接受了自體再生胰島移植治療。 目前，這名患者已徹底脫離胰島素長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。

這是國(guó)際上首次利用干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能?chē)?yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道。 這項(xiàng)研究日前在線發(fā)表在Nature旗下的Cell Discovery《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》上。

中國(guó)是糖尿病第一大國(guó)，患者多達(dá)1.4億，其中約4000萬(wàn)需終身依賴(lài)胰島素注射治療。

這一療法的出現(xiàn)，是否意味著糖尿病可以治愈？糖尿病患者都可以利用干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島移植嗎？鳳凰網(wǎng)《CC情報(bào)局》特約專(zhuān)家莊時(shí)利和對(duì)此進(jìn)行了解讀。

在解讀這項(xiàng)研究之前，先簡(jiǎn)單介紹一下胰島的一些基本知識(shí)。

我們先要區(qū)分一下胰臟、胰腺和胰島這三者的關(guān)系。 胰臟又被稱(chēng)為胰腺，是一個(gè)長(zhǎng)條形的器官，位于胃部的后下方，兼有內(nèi)外分泌的功能，胰腺分泌的消化酶在食物消化過(guò)程當(dāng)中起到中重要的作用。

而胰島實(shí)際上是胰腺內(nèi)散在的一些細(xì)胞簇，每個(gè)細(xì)胞簇大概有三四千個(gè)細(xì)胞，僅占整個(gè)胰腺1%~2%的體積。 這些細(xì)胞簇星羅棋布，有點(diǎn)像大海中的島嶼，因此得名胰島（pancreatic islets）。而胰島中還含有四種不同的細(xì)胞，其中胰島β細(xì)胞分泌的是胰島素，這是人體中唯一一種降血糖的激素。

注意，人體內(nèi)能升血糖的激素有很多種，但是能降血糖的只有這一種。

說(shuō)到胰島素，大家自然會(huì)聯(lián)想到它和糖尿病的關(guān)系。糖尿病分兩種類(lèi)型，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)1型是胰島素分泌的絕對(duì)不足，2型主要是胰島素抵抗，后者占了所有糖尿病病例的90%以上。

但是隨著2型糖尿病的發(fā)展，胰島功能也會(huì)逐漸喪失，有超過(guò)30%的2型糖尿病患者最終需要外源胰島素治療。

以上這些知識(shí)并不復(fù)雜，但是它們決定了糖尿病發(fā)展和治療的基本策略。

上海長(zhǎng)征醫(yī)院的這項(xiàng)研究，通過(guò)干細(xì)胞分化出胰島組織從而治療糖尿病，是過(guò)去二十年糖尿病治療領(lǐng)域的一個(gè)熱門(mén)方向，因?yàn)樗梢杂行Ы鉀Q胰島移植供體不足的問(wèn)題。

這項(xiàng)研究中患者是一名59歲的男性，患有2型糖尿病25年，由于糖尿病的微血管并發(fā)癥，他的腎臟也逐漸衰竭，最終在2017年6月進(jìn)行了腎移植。

但是從2019年11月開(kāi)始，他的血糖變得難以控制，波動(dòng)很大時(shí)高時(shí)低，血糖的變化水平介于3.66~14.60 mmol/L，而血糖過(guò)高或者過(guò)低對(duì)于健康都是有很大危害的。

由于擔(dān)心低血糖以及血糖控制不好導(dǎo)致的移植腎臟無(wú)法長(zhǎng)期存活，這名患者同意進(jìn)行E-胰島（E-islet）移植。

首先解釋一下什么是“E-胰島移植”，這個(gè)的全稱(chēng)是自體EnSC分化的胰島組織移植。 EnSC是非致瘤性人內(nèi)胚層干細(xì)胞（non-tumorigenic human endoderm stem cells）的意思。

大家可能有聽(tīng)過(guò)另外一個(gè)詞，叫做人類(lèi)多能干細(xì)胞（hPSC）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，由人類(lèi)多能干細(xì)胞產(chǎn)生的胰腺祖細(xì)胞或胰島組織已被證明能在糖尿病動(dòng)物中存活、起效并逆轉(zhuǎn)高血糖。

但是hPSC的風(fēng)險(xiǎn)在于分化方向復(fù)雜，并且殘留的未分化細(xì)胞在體內(nèi)可能有形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn) ，因此后來(lái)的研究重點(diǎn)是通過(guò)其他類(lèi)型的干細(xì)胞，比如上面提到的EnSC，這些細(xì)胞可能更適合作為胰島細(xì)胞的大規(guī)模生產(chǎn)。

研究人員采用的移植方式是經(jīng)皮肝門(mén)靜脈移植，醫(yī)生將120萬(wàn)個(gè)E-胰島移植進(jìn)他的體內(nèi)，并在手術(shù)之后通過(guò)混合膳食耐受性試驗(yàn)（MMTT），監(jiān)測(cè)他的內(nèi)分泌功能以及糖尿病相關(guān)指標(biāo)。

在這名59歲的糖尿病患者移植后長(zhǎng)達(dá)116周（2年3個(gè)月）的隨訪期間，影像檢查（上腹部MRI）和血液腫瘤標(biāo)記物均未檢測(cè)到腫瘤形成（這是研究人員重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、也是最為擔(dān)心的不良反應(yīng)），這名患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有：

-移植后4~8周內(nèi)出現(xiàn)暫時(shí)性腹脹和食欲不振；

-可恢復(fù)的體重減輕（<5%，從80公斤下降至76公斤）。

最重要的是，移植后血糖控制的效果非常明顯。

在術(shù)后第二周，患者的血糖波動(dòng)幅度就明顯縮小了，血糖控制水平也從56.7%提升至77.8%，嚴(yán)重高血糖和嚴(yán)重低血糖事件完全消失（直至隨訪結(jié)束），糖化血紅蛋白A1c水平從最初的6.6%下降至第85周的5.5%，以及第113周的4.6%。

患者術(shù)后的平均空腹時(shí)C肽水平（反映胰島功能的指標(biāo)）比手術(shù)前提高了3倍，C肽和胰島素的分泌水平都有明顯的提升。

另外，患者在手術(shù)之后的外源胰島素需求量逐步減少， 到第11周時(shí)完全停止注射胰島素；口服降糖藥從第44周開(kāi)始也逐漸減少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲雙胍）時(shí)實(shí)現(xiàn)了停藥。

這項(xiàng)研究表明，在移植后兩年多的時(shí)間內(nèi)，患者的血糖得到了非常有效的控制 ， 這證明非致瘤性人內(nèi)胚層干細(xì)胞來(lái)源的胰島組織，有望恢復(fù)嚴(yán)重2型糖尿病患者的胰島功能，并且沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

▎上海長(zhǎng)征醫(yī)院器官移植中心主任殷浩教授。這項(xiàng)研究由他的團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)共同進(jìn)行。聯(lián)合團(tuán)隊(duì)首席科學(xué)家程新于2012年在世界上首次建立了內(nèi)胚層干細(xì)胞及其改良類(lèi)型內(nèi)胚層干細(xì)胞。還成功建立了GMP條件下的規(guī)?；ㄏ蚍只w系，可實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)十余年潛心研究，利用患者血液外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）重編程為自體誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）細(xì)胞，并使用國(guó)際首創(chuàng)技術(shù)使之轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺N子細(xì)胞”即內(nèi)胚層干細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)在體外再造胰島組織。

干細(xì)胞來(lái)源的胰島移植，仍面臨存活率低與“致癌突變”等問(wèn)題困擾

成功治愈一名有25年病史的糖尿病人，這無(wú)疑是一個(gè)振奮人心的消息。

單個(gè)胰島β細(xì)胞就可以感知細(xì)胞外的葡萄糖變化并分泌胰島素，因此這類(lèi)移植不需要像心臟/腎臟等整個(gè)器官的移植那樣，需要非常復(fù)雜的手術(shù)流程，只要含有β細(xì)胞的胰島被移植到有利于與血流充分交換的部位，就有望實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

不過(guò)，上海長(zhǎng)征醫(yī)院器官移植科學(xué)術(shù)帶頭人丁國(guó)善對(duì)此表示：“從初步的研究結(jié)果看，這項(xiàng)研究成果對(duì)以后糖尿病的治療，尤其是重癥糖尿病的救治，是一個(gè)有相當(dāng)大影響的發(fā)現(xiàn)，科研意義和臨床潛在的應(yīng)用價(jià)值相當(dāng)巨大。現(xiàn)在研究成果還是初步的，需要積累更多病例以及更深入的臨床試驗(yàn)，通過(guò)持之以恒推進(jìn)研究進(jìn)展、開(kāi)展更進(jìn)一步的分析，下一步才能夠真正讓廣大長(zhǎng)期依賴(lài)胰島素注射的糖尿病患者擁有新的治愈療法，目前還有很長(zhǎng)的路要走”。

目前這類(lèi)干細(xì)胞來(lái)源的胰島移植，仍面臨一些重大的問(wèn)題：

首先是存活率問(wèn)題。 由于胰島素產(chǎn)生和分泌的高代謝需求，β細(xì)胞特別容易受到壓力影響，在胰島移植的早期研究當(dāng)中，有超過(guò)50%的胰島組織在移植之后死亡，其中重要原因是移植手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)（缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏和炎癥相關(guān)等）。

再有一個(gè)就是干細(xì)胞制品的長(zhǎng)期安全性問(wèn)題。 我們上面有提到hPSC的畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)，這也是所有干細(xì)胞分化所面臨的風(fēng)險(xiǎn)，細(xì)胞分化的方向仍然不是完全可以人為控制的，而不安全遺傳突變（特別是致癌突變）的積累可能會(huì)給這類(lèi)干細(xì)胞移植產(chǎn)生重大安全風(fēng)險(xiǎn)（包括干細(xì)胞分化的胰島移植）。

在2015年，日本有一項(xiàng)使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 治療黃斑變性的臨床試驗(yàn)，就因遺傳變異而暫停。

而最受關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)，還是來(lái)自于移植后的排斥反應(yīng)。

實(shí)際上在2021年，哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所也完成了一例糖尿病的臨床試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)全球首例使用干細(xì)胞療法治愈1型糖尿病。

▎ 據(jù)胰島移植資料分析1990-1999年間進(jìn)行的237例人體胰島移植，第一型糖尿病病人術(shù)后一年不需注射胰島素治療者僅有11%。近年來(lái)胰島移植的成績(jī)已有大幅進(jìn)步，如加拿大Alberta大學(xué)報(bào)告33位糖尿病病人，在采用 Edmonton Protocol的單獨(dú)胰島移植術(shù)后成功率達(dá)85%，但多數(shù)接受者需接受2次或以上的移植。且術(shù)后5年不需接受胰島素治療的比率降至10%。

但使用這個(gè)干細(xì)胞療法“治愈”1型糖尿病的美國(guó)患者，需要一直服用免疫抑制劑，否則他的免疫系統(tǒng)會(huì)對(duì)移植來(lái)的胰島細(xì)胞產(chǎn)生排斥反應(yīng)。

這個(gè)問(wèn)題同樣是上海長(zhǎng)征醫(yī)院這名患者需要面對(duì)的，這名患者本身是一名腎移植患者，在2017年手術(shù)之后也需要使用抗排斥反應(yīng)的藥物。

異體移植的自不必說(shuō)，即便是使用iPSC等中間體干細(xì)胞，由患者自己體內(nèi)產(chǎn)生干細(xì)胞胰島，它們?nèi)杂锌赡鼙换颊叩拿庖呦到y(tǒng)識(shí)別為外來(lái)物體并進(jìn)行攻擊。

雖然使用其他器官移植的抗排斥藥物（比如一些免疫抑制劑）可以保護(hù)這些移植的胰島組織，但是這些藥物的長(zhǎng)期使用也可能產(chǎn)生不良作用，比如提高感染風(fēng)險(xiǎn)和癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

我們不清楚的是，這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與控制住血糖的獲益相比，究竟孰高孰低。

糖尿病患者需謹(jǐn)防打著干細(xì)胞名號(hào)坑蒙拐騙的不正規(guī)治療方式

當(dāng)然各國(guó)的研究人員也在想辦法解決這些問(wèn)題，例如用一些免疫調(diào)節(jié)生物材料和特殊封裝方式保護(hù)移植的胰島組織，使得胰島β細(xì)胞可以接觸到葡萄糖等小分子并釋放胰島素，但不與宿主的免疫細(xì)胞接觸。

以上這些問(wèn)題，是干細(xì)胞移植治療糖尿病面臨的諸多挑戰(zhàn)，它們并非無(wú)解，只不過(guò)需要更多更加深入的臨床研究。

大家也要知道這些研究還處于很早期的階段，其中蘊(yùn)含著很多風(fēng)險(xiǎn)，也要謹(jǐn)防其他一些打著干細(xì)胞名號(hào)坑蒙拐騙的不正規(guī)治療方式。

總而言之，中國(guó)科研人員的這項(xiàng)研究是全球糖尿病治療領(lǐng)域的一個(gè)進(jìn)步，給2型糖尿病患者帶來(lái)了治愈希望。