C-N鍵的構(gòu)建是藥物化學(xué)和合成化學(xué)中最經(jīng)典的反應(yīng)類型之一了，正因?yàn)樗鼈兊闹匾裕?/span>因此，它們的合成聚焦了全世界化學(xué)家們的研究。常用的構(gòu)建方法有還原胺化，取代反應(yīng)，偶聯(lián)反應(yīng)等等。目前，多種金屬催化劑可實(shí)現(xiàn)這C-N偶聯(lián)反應(yīng)，最經(jīng)典的當(dāng)屬鈀催化和銅催化，相信很多資深chemist都做過(guò)鈀催化的Buchwald–Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)或銅催化的Ullman偶聯(lián)反應(yīng)。此外，Ni催化的光化學(xué)反應(yīng)，也可以很溫和的實(shí)現(xiàn)C-N偶聯(lián)反應(yīng)。在C-N偶聯(lián)反應(yīng)這個(gè)方向上，涌現(xiàn)出了眾多杰出的化學(xué)家，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院的Stephen L. Buchwald更是其中的翹楚，他和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)展了眾多優(yōu)秀的配體和預(yù)催化劑。前一段時(shí)間，我們給大家介紹了Buchwald類型的催化劑，不知不覺(jué)都已經(jīng)到第六代了。

圖片來(lái)源：JACS&網(wǎng)絡(luò)

在偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程中，出現(xiàn)過(guò)多篇無(wú)金屬的偶聯(lián)反應(yīng)，比如無(wú)金屬的Suzuki反應(yīng)，很多后來(lái)證實(shí)都是烏龍，真正起到催化作用的還是原料或底物中殘留的金屬，陸陸續(xù)續(xù)都撤稿了。今天給大家介紹的這篇JACS，是Merck科學(xué)家（JACS, 2024, 10.1021/jacs.4c00871）在2024年剛剛發(fā)表不久的，是貨真價(jià)實(shí)的無(wú)金屬催化實(shí)現(xiàn)芳基酚與伯胺（脂肪伯胺或芳香伯胺）的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)的機(jī)理如下圖所示，整個(gè)過(guò)程涉及到：2次SNAr，1次Smiles重排，1次還原，非常清楚易懂，同時(shí)大家也可以看出為什么必須要是伯胺，而仲胺不可以。原因從2到6，再到重排所需要的氮負(fù)離子來(lái)進(jìn)行解釋。

圖片來(lái)源：JACS

該反應(yīng)體系所需要的5,6-二氯吡嗪-2,3-二腈（CAS號(hào)：56413-95-7）也是可以買到的，不貴哦！另外一個(gè)試劑2,3-二氰基-5-氨基-6-氯吡嗪（CAS號(hào)：56413-96-8）也是商業(yè)可得的。【苯酚與伯胺偶聯(lián)】反應(yīng)的一般操作是：Step 1：胺（1.3 eq），1，4-二氧六環(huán)，5,6-二氯吡嗪-2,3-二腈（1.2 eq），磷酸鉀（5 eq），50oC反應(yīng)2小時(shí)，進(jìn)行第一次的SNAr反應(yīng)；Step 2： 在反應(yīng)體系中加入DMSO和苯酚（1 eq），100oC反應(yīng)30mins，進(jìn)行第二次的 SNAr反應(yīng)和Smiles重排；Step 3：Zn/AcOH還原釋放出產(chǎn)物。【苯酚轉(zhuǎn)化為苯胺】反應(yīng)的一般操作是：苯酚（1 eq），碳酸銫（4 eq），溶于DMSO，80 oC加熱，接著加入2,3-二氰基-5-氨基-6-氯吡嗪的DMSO溶液，反應(yīng)一段時(shí)間，再進(jìn)行Zn/AcOH還原釋放出產(chǎn)物。

圖片來(lái)源：有機(jī)合成路線自繪

該反應(yīng)體系的底物普適性還是很廣的，我們節(jié)選了一些例子，如下圖所示。脂肪伯胺，仲胺，叔胺，以及芳香胺都能很好地進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率最高達(dá)到99%。同時(shí)，使用2,3-二氰基-5-氨基-6-氯吡嗪與苯酚反應(yīng)，可以直接將苯酚轉(zhuǎn)化為苯胺。更多的例子，大家可以看原文獻(xiàn)。

圖片來(lái)源：JACS

綜上所述，Merck科學(xué)家報(bào)道了一類非常實(shí)用的無(wú)金屬構(gòu)建C-N鍵的方法，大家可以在實(shí)際工作中嘗試看看，看起來(lái)很不錯(cuò)哦。