meta分析之前有給大家寫過，但是meta分析只能比較兩個方法。經(jīng)常是被用來證明在現(xiàn)有研究中顯示矛盾結(jié)果的干預(yù)方法到底有沒有效的時候使用，通過證據(jù)綜合得到某種干預(yù)到底有沒有用的結(jié)論。但是如果我要證明好幾種方法到底哪個最優(yōu)，這個時候meta分析就不行了，我們得使用網(wǎng)狀meta。

The conventional meta-analysis approach is useful, but is limited in that it can only compare two interventions at a time, and only those evaluated directly in head-to-head trials

網(wǎng)狀meta的原理和meta沒有區(qū)別，精髓在于其利用了間接證據(jù)，可以進(jìn)行多個干預(yù)的同時分析。一個研究直接對A、B兩種干預(yù)進(jìn)行比較，這個叫做直接證據(jù)；所謂的間接證據(jù)的意思是，我們有研究比較了A和C、有研究比較了B和C，此時可以構(gòu)建一個證據(jù)鏈(forming an A-B-C “l(fā)oop” of evidence)進(jìn)行AB之間的比較，這個就叫做間接證據(jù)。

在臨床實(shí)踐中，若有一系列的藥物可以治療某種疾病，但文獻(xiàn)報道的RCT均是藥物與安慰劑的對照，而藥物互相之間的RCT都沒有進(jìn)行或很少，那么在這種情況下，想要進(jìn)行藥物間效應(yīng)的比較就需要將間接比較和直接比較的證據(jù)進(jìn)行合并，就可以用網(wǎng)狀Meta分析。下面一張圖就可以較為清楚地說明網(wǎng)狀meta到底在干什么：

在最簡單的適用網(wǎng)狀meta的情況下給大家一個例子：我們要比較3種方法ABC的有效性，比如我們要比較BC，有研究比較了BA得到MD= -2.3，還有個研究比較了CA得到MD=-4，那么我們通過間接比較就可以得到BC相比的MD為-1.7如下圖：

因?yàn)橛辛斯餐谋容^對象A，所以能夠間接得到BC的比較結(jié)果。能這么比是有一個顯而易見的假設(shè)需要滿足的：所提到的RCT的研究人群得來源于同一個總體，從而我們可以將BA和CA的關(guān)系推出BC，這個也叫transitivity。是網(wǎng)狀meta可以站得住腳的基礎(chǔ)。

The core tenet of the transitivity assumption is that we can combine direct evidence (e.g. from comparisons A ?? B and C ?? B) to create indirect evidence about a related comparison (e.g. A ?? C)

這個假設(shè)保證了間接效應(yīng)是可以成立的，但是研究的協(xié)變量不一致的情況下這個假設(shè)很容易不滿足，所以我們做文獻(xiàn)篩選的時候就要將人群盡可能相似的研究納入，當(dāng)然時候我們還可以比較直接效應(yīng)和間接證據(jù)的一致性來反映這個假設(shè)是否成立。這個時候在統(tǒng)計(jì)上又叫做比較consistency或者Incoherence。可以看的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括I方，包括異質(zhì)性檢驗(yàn)的p值，包括圖形熱點(diǎn)等。

we can see that the heterogeneity/inconsistency in our network model is very high, with I2= 89.6%. This indicates that selecting a fixed-effect model was probably not appropriate (we will get back to this point later).

了解了這些之后我們給出網(wǎng)狀meta的定義：

Network meta-analysis (NMA), also termed multiple treatment meta-analysis or mixed treatment comparisons, was developed as an extension of pairwise meta-analysis to allow comparisons of more than two interventions in a single, coherent analysis of all the relevant RCTs

網(wǎng)狀meta最大優(yōu)勢就是可以對治療同類疾病的不同干預(yù)措施進(jìn)行量化比較，并按照某一結(jié)果指標(biāo)效果進(jìn)行排序。

The most interesting question we can answer in network meta-analysis is which treatment has the highest effects.

而且最終呈現(xiàn)的圖片結(jié)果較一般 Meta 分析高端，目前應(yīng)用越來越多。下表對傳統(tǒng)meta分析的步驟進(jìn)行了總結(jié)并且提出了網(wǎng)狀meta在相應(yīng)步驟上的注意事項(xiàng)。

總體來說網(wǎng)狀meta要做好其實(shí)是非常不容易的，從立題到分析到文獻(xiàn)篩選到數(shù)據(jù)提取到各種偏倚評估再到具體分析操作到最后結(jié)果報告都有很多要注意的地方，本文主要聚焦分析實(shí)操和結(jié)果報告，希望對大家有幫助。

網(wǎng)狀meta的結(jié)果呈現(xiàn)

在網(wǎng)狀meta的文章中都會出一張如下圖所示的網(wǎng)叫做Network diagrams：

上面的圖展示的各個干預(yù)措施的比較情況，哪些是直接比較哪些是間接比較。圖中可以看出來Timolol是被比較最多的干預(yù)措施。上面這個線的粗細(xì)表示研究的數(shù)量，點(diǎn)的大小表示用藥的人數(shù)（研究中的樣本量），這些也可以根據(jù)需要映射別的指標(biāo)，比如研究的精準(zhǔn)度。

The network geometry shows which interventions have been compared directly in RCTs, and which can only be informed indirectly.

當(dāng)然我們光看圖，視覺上較為直觀但是能獲取到的信息較少，一般我們還會出一個表作為這個圖的補(bǔ)充，這個表就叫做league table或者triangle table：

這個圖展示了網(wǎng)狀meta的結(jié)果，包括了所有可能的兩兩比較的結(jié)果，比如圖中左上角的2.52就表示apraclonidine這個藥相對于安慰劑來講就能顯著有利于結(jié)局。

不同干預(yù)方法相互比較的結(jié)果出來之后，要指導(dǎo)臨床決策我們還需要報告到底哪種方法更好，這個時候我們可以給出一個排序圖叫做rankograms，用這個圖來展示各個方案成為第幾優(yōu)方案的概率的曲線，如下圖：

其余的還有和傳統(tǒng)meta分析一樣的異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果，森林圖等?？偨Y(jié)起來，一個網(wǎng)狀meta的分析部分特別的就包括網(wǎng)狀圖Network diagrams，三角表league table，累計(jì)排序曲線cumulative ranking curve (SUCRA)。

在擬合網(wǎng)狀meta的時候我們依然可以選擇固定效應(yīng)模型或者隨機(jī)效應(yīng)模型，這個主要從研究異質(zhì)性考慮，可以看的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括I方，包括異質(zhì)性檢驗(yàn)的p值，包括圖形熱點(diǎn)，具體我們在實(shí)操中講解：

A further assumption of NMA is consistency, the statistical agreement between the direct and indirect comparisons. Consistency is the statistical manifestation of transitivity to the data. The approaches for checking inconsistency can be classified in two categories: the global approaches and the local approaches.

For the global approaches, inconsistency is evaluated in the entire network by modifying the NMA model to account for potential inconsistency, whereas the local approaches detect potential “hot spots” of inconsistency in the network, such as by examining individual loops of evidence separately. It is generally recommended to use both types of methods for inconsistency.

實(shí)例操練

比如我現(xiàn)在從文獻(xiàn)種收集了如下數(shù)據(jù)：

上面數(shù)據(jù)中第一列是研究的標(biāo)簽，TE為方法比較的效應(yīng)值，seTE為對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤，treat1和treat2為對比的組別。

有了上面的數(shù)據(jù)我們就可以適用netmeta函數(shù)做網(wǎng)狀meta了，代碼如下，需要注意sm為效應(yīng)量可以為RD,OR,RR,HR,SMD,MD等，要根據(jù)實(shí)際選擇：

m.netmeta <- netmeta(TE = TE,
                     seTE = seTE,
                     treat1 = treat1,
                     treat2 = treat2,
                     studlab = author,
                     data = mydta,
                     sm = "SMD",
                     fixed = TRUE,
                     random = FALSE,
                     reference.group = "cau",
                     details.chkmultiarm = TRUE,
                     sep.trts = " vs ")
summary(m.netmeta)

運(yùn)行后得到對比的效應(yīng)值及其置信區(qū)間和Q值，結(jié)果如下：

還有每個治療和參考治療對比的效應(yīng)值以及I方：

上圖顯示我們的I方是很大的，用固定效應(yīng)模型就不合適，需要用隨機(jī)效應(yīng)模型（從I方和異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果都可以說明）。

我們也可用Net Heat Plot來查看到底異質(zhì)性來源是哪一個：

netheat(m.netmeta)

上面圖中灰色色塊越大表示該效應(yīng)越重要，有色色塊表示橫軸效應(yīng)的異質(zhì)性可以歸因于縱軸效應(yīng)的比例，色塊越紅比例越高，色塊越藍(lán)比例越低。

假設(shè)上面的結(jié)果做對了，我們可以接著往下出Network diagrams，簡單代碼示例如下，這個函數(shù)有很多參數(shù)可以調(diào)整的，可以把圖做的非常漂亮，大家自己嘗試：

netgraph(m.netmeta, 
         labels = long.labels)

從這個圖中可以直觀的看出比較的情況了，當(dāng)然了我們還需要數(shù)值型的結(jié)果表達(dá)，我們可以做一個league table出來，代碼和對應(yīng)輸出如下：

netleague <- netleague(m.netmeta, 
                       bracket = "(", # use round brackets
                       digits=2)

最能體現(xiàn)網(wǎng)狀meta的優(yōu)勢的地方就是各個干預(yù)方法的比較了，通過干預(yù)方法排序，回答哪種干預(yù)最優(yōu)，通過下面代碼得到每種干預(yù)的排序：

netrank(m.netmeta, small.values = "good")

運(yùn)行結(jié)果中會輸出一個p值，表示的是該方法比其余方法好的概率，這個值越大越好，當(dāng)然光看p值也不行我們要考慮穩(wěn)定性，還得看置信區(qū)間，這個時候我們可以做一個森林圖來展示各個干預(yù)相對于參考方案的效應(yīng)分布。

forest(m.netmeta, 
       reference.group = "cau",
       sortvar = TE,
       xlim = c(-1.3, 0.5),
       smlab = paste("Therapy Formats vs. Care As Usual \n",
                     "(Depressive Symptoms)"),
       drop.reference.group = TRUE,
       label.left = "Favors Intervention",
       label.right = "Favors Care As Usual",
       labels = long.labels)

從上面結(jié)果可以看出，相對于參考組，ind的效果是最好的。對于這個結(jié)果排序，我們也可以用下面代碼出排序曲線：

plot(rankogram(m.netmeta, nsim = 100),type = "line")

依然可以得到ind排在第一。

到這兒網(wǎng)狀meta分析涉及的網(wǎng)狀圖Network diagrams，三角表league table，累計(jì)排序曲線cumulative ranking curve (SUCRA)就都介紹完了。

推薦閱讀：

Rouse B, Chaimani A, Li T. Network meta-analysis: an introduction for clinicians. Intern Emerg Med. 2017 Feb;12(1):103-111. doi: 10.1007/s11739-016-1583-7. Epub 2016 Dec 2. PMID: 27913917; PMCID: PMC5247317.

小結(jié)

今天給大家寫了網(wǎng)狀meta分析的實(shí)操和結(jié)果解讀，傳統(tǒng)meta中已經(jīng)涉及的森林圖和漏斗圖在本文中略過了，重點(diǎn)關(guān)注了網(wǎng)狀圖Network diagrams，三角表league table，累計(jì)排序曲線cumulative ranking curve (SUCRA)。希望大家可以結(jié)合傳統(tǒng)meta進(jìn)一步理解網(wǎng)狀meta的優(yōu)勢，進(jìn)一步理解其與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)推斷的區(qū)別。感謝大家耐心看完，自己的文章都寫的很細(xì)，重要代碼都在原文中，希望大家都可以自己做一做，請轉(zhuǎn)發(fā)本文到朋友圈后私信回復(fù)“數(shù)據(jù)鏈接”獲取所有數(shù)據(jù)和本人收集的學(xué)習(xí)資料。如果對您有用請先記得收藏，再點(diǎn)贊分享。

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