編譯 ｜ 辛雨

一項對阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆癥）的新研究表明，其根本原因可能與腦細(xì)胞中脂肪滴的積聚有關(guān)。這為該病的治療開辟了一條新途徑。

該研究第一作者、美國賓夕法尼亞大學(xué)Michael Haney說，針對這些脂肪滴的治療，可能比目前針對蛋白質(zhì)的藥物策略更加有效。相關(guān)研究3月13日發(fā)表于《自然》。

對阿爾茨海默病的病因有兩種最常見的解釋，其一是由神經(jīng)細(xì)胞之間的斑塊β-淀粉樣蛋白的積累引起；另一種則懷疑是由儲存在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白質(zhì)形成的纏結(jié)所致。

關(guān)于究竟哪一種蛋白質(zhì)是“罪魁禍?zhǔn)住钡臓幷撘呀?jīng)持續(xù)了幾十年。β-淀粉樣蛋白的假說目前處于領(lǐng)先地位，因為一些消除該蛋白的抗體治療在減緩阿爾茨海默病患者的記憶喪失方面顯示出適度效果。

但Haney指出，這場爭論忽略了一個事實，即在死于這種疾病的患者大腦中發(fā)現(xiàn)的脂肪滴。20世紀(jì)初，德國醫(yī)生Alois Alzheimer首次描述了這種疾病，當(dāng)時他注意到阿爾茨海默病患者的大腦中存在淀粉樣斑塊、tau蛋白纏結(jié)和脂肪滴。但幾十年來，脂肪大多被忽視了。

在最新的研究中，Haney調(diào)查了阿爾茨海默病最大的遺傳風(fēng)險因素—— 一種名為APOE的基因，后者編碼的蛋白質(zhì)可以幫助脂肪進出細(xì)胞。人體內(nèi)存在APOE基因的不同變體，分別是APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE2引起的老年癡呆癥風(fēng)險最小，而APOE4的致病風(fēng)險最大。但直到現(xiàn)在，科學(xué)家還不清楚這是為什么。

在這項研究中，Haney團隊使用了單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，以確定哪些蛋白質(zhì)是在單個細(xì)胞中產(chǎn)生的。他們檢測了死于阿爾茨海默病的患者組織樣本，這些人要么有兩個APOE4變體拷貝，要么有兩個APOE3拷貝。研究結(jié)果表明，攜帶APOE4基因變體的患者大腦中的免疫細(xì)胞具有水平更高的某種酶，而這種酶的作用是增加這些細(xì)胞中的脂肪滴含量。

在進一步的實驗中，研究人員在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)了這種被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞的大腦免疫細(xì)胞，使用的細(xì)胞來自攜帶APOE4或APOE3變異的活體細(xì)胞。他們將淀粉樣蛋白注入細(xì)胞會使后者積累脂肪，尤其是那些攜帶APOE4基因變體的細(xì)胞。

研究團隊得出結(jié)論，在阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞中，淀粉樣蛋白的積累引發(fā)了脂肪的積累，這會導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的積累，從而造成細(xì)胞死亡，最終引起記憶喪失和思維混亂的癥狀。

Haney說，先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些增加阿爾茨海默病風(fēng)險的基因，但與APOE4相比影響程度往往較低，該基因往往與脂肪代謝或免疫系統(tǒng)有關(guān)，這進一步支持了他們的假設(shè)。

未參與該研究的英國阿斯頓大學(xué)Irundika Dias說，之前的研究表明，其他類型腦細(xì)胞的脂肪代謝也可能起作用。所有這些發(fā)現(xiàn)的共同點都與脂質(zhì)代謝有關(guān)?！斑@是一篇非常有趣的論文?！?/p>

與此同時，另一項研究表明，超過3/4的阿爾茨海默病病例與有害的APOE基因變異有關(guān)。英國倫敦大學(xué)學(xué)院Dylan Williams團隊研究記錄了人們攜帶的APOE變體，并追蹤了他們的健康記錄。他們發(fā)現(xiàn)，與那些有兩個最低風(fēng)險變異拷貝APOE2的人相比，有一個或兩個其他變異拷貝的人患阿爾茨海默病的可能性要高出近4倍。

Williams說，這意味著如果干預(yù)這一分子途徑，就可以改善大約75%阿爾茨海默病患者的病情。

相關(guān)論文信息：

https:///10.1038/s41586-024-07185-7