大腦中的神經(jīng)細(xì)胞需要大量的能量來生存并維持與其它神經(jīng)細(xì)胞之間的聯(lián)系，在阿爾茲海默病患者中，神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生能量的能力會受損，而且神經(jīng)細(xì)胞之間的連接（突觸）最終會分裂并發(fā)生萎縮并引起記憶消退等。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Advanced Science上題為“Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons”的研究報告中，來自Scripps研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究在發(fā)生故障的腦細(xì)胞中識別出了一種能量反應(yīng)，其會引起大腦神經(jīng)退化，通過使用一種小分子來解決這些發(fā)生在線粒體中的故障，研究人員就發(fā)現(xiàn)，在衍生自人類阿爾茲海默病患者干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞模型中，很多神經(jīng)元-神經(jīng)元連接都能被成功恢復(fù)，這或許就強調(diào)了，通過改善線粒體的代謝或許就能作為阿爾茲海默病和相關(guān)疾病的一種潛在治療性靶點。

醫(yī)學(xué)博士Stuart Lipton說道，我們認(rèn)為，如果能恢復(fù)線粒體中的代謝活性或許就能挽救能量的產(chǎn)生，在使用衍生自阿爾茲海默病人群的神經(jīng)元中，保護其能量水平就足以挽救大量的神經(jīng)元連接。這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)由于氮（N）和氧（O）原子在硫（S）原子上的異常標(biāo)簽，從而就會導(dǎo)致產(chǎn)生能量的酶類的故障，而所有這些都會形成功能失常的“SNO”酶，這種反應(yīng)稱之為S-亞硝酸化，研究者證明，這些反應(yīng)的虛擬“SNO-風(fēng)暴”或許會發(fā)生在阿爾茲海默病患者的大腦神經(jīng)元中。

最初研究人員通過比較人類大腦（從阿爾茲海默病患者活檢組織中獲得）和沒有大腦疾病個體的大腦組織，發(fā)現(xiàn)了SNO標(biāo)簽，隨后他們從攜帶或不攜帶引起阿爾茲海默病的基因突變的人群的皮膚活檢組織中提取的干細(xì)胞來產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞，緊接著使用一系列代謝標(biāo)簽和氧氣測定儀器，并計算了細(xì)胞的能量產(chǎn)生，同時還分析了相比對照組而言，阿爾茲海默病患者的神經(jīng)細(xì)胞的獨特缺陷。

科學(xué)家有望重新激活線粒體來治療人類阿爾茲海默病

圖片來源：Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202306469

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元中的克氏循環(huán)（Krebs cycle）被打斷了，克氏循環(huán)是線粒體中能產(chǎn)生機體大部分機體關(guān)鍵分子能量來源（ATP）的一種細(xì)胞過程，研究人員還確定了關(guān)鍵分子琥珀酸鹽（succinate）形成過程中的障礙，琥珀酸鹽能驅(qū)動后續(xù)ATP的產(chǎn)生，在這項研究中，這一障礙會抑制線粒體產(chǎn)生需要維持神經(jīng)元以及眾多連接的能量的能力。

研究人員推測，如果他們能提供一些確實的琥珀酸鹽分子，那么就能恢復(fù)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生，而從本質(zhì)上來講就是啟動停滯的線粒體克氏循環(huán)，由于琥珀酸鹽不容易在細(xì)胞中進出，因此研究人員利用了一種能更容易穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的類似物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種策略是可行的，其能修復(fù)高達四分之三已經(jīng)丟失的突觸，同時還能防止突觸進一步衰退。綜上，本文研究結(jié)果具有重要的治療意義，而且線粒體能量代謝的恢復(fù)還能幫助改善基于人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的阿爾茲海默病模型中的突觸功能喪失。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：

Alexander Y. Andreyev, Hongmei Yang, Paschalis-Thomas Doulias, et al. Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons, Advanced Science (2024). DOI:10.1002/advs.202306469