砒霜，因其可溶于水、無(wú)色無(wú)味、難以檢測(cè)，容易得到，是世界歷史與文學(xué)作品中理想的毒藥，順理成章地被加冕了“毒藥之王（the king of poisons）”的桂冠。

砒霜（白砒），是從紅信石（俗稱紅砒）中鍛造提取的，不純的紅砒很像丹頂鶴頭上的顏色，古人給它取了一個(gè)美美的名字--鶴頂紅，而真正丹頂鶴的鶴頂是沒有毒的。

自然界的砷（Arsenic），主要以雄黃(As4S4)和雌黃(As2S3)兩種形式存在，雄黃和雌黃加熱到一定溫度后,砷在空氣中被氧化As2O3。古代的銀針試毒測(cè)試的就是不純砒霜里的硫化物。As2O3外觀為白色霜狀粉末，故稱砒霜。砷元素是無(wú)毒的，但一旦轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子態(tài)，就會(huì)產(chǎn)生劇烈毒性，As2O3，口服100-200mg即可致死，而且砷化物可以通過(guò)接觸吸收，也就是說(shuō)皮膚涂抹或者呼吸都是中毒的途徑。

公元前2000年起，人類陸續(xù)用砷化合物作為藥物，治療潰瘍、美容、梅毒、瘧疾、白血病等，簡(jiǎn)直稱得上是“萬(wàn)金油”。Arsenic，來(lái)自古希臘語(yǔ)Arsenikon，意思是“有效的、強(qiáng)有力的”，可見砷最初用途還是挺正面的。

將砒霜黑化的事件，最早可追溯到公元55年，羅馬皇帝尼祿為了保證自己的皇權(quán)穩(wěn)固，用砒霜毒害了兄弟布里坦尼庫(kù)斯。從此一發(fā)不可收拾，從中國(guó)歷史名著《水滸傳》中的武大郎到拿破侖及其老對(duì)手英國(guó)國(guó)王喬治三世，再到清末的光緒帝，還有宮廷劇中一眾不知名的宮女們，他們的死亡均與砒霜有關(guān)，砒霜遂成為毒藥的代名詞。

1878年，波士頓醫(yī)院的兩名醫(yī)生無(wú)意中發(fā)現(xiàn)，砷劑可以降低慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，醫(yī)生們開始使用砷化合物治療白血病，但砷劑的毒副作用很大，隨著化療藥物的誕生，它很快就被淘汰了。

100年之后，中國(guó)醫(yī)生讓砷劑成為了“神藥”。1971年，黑龍江林甸縣一位老中醫(yī)的手中有一張治療癌癥的驗(yàn)方吸引好多患者前去就醫(yī)，71年3月，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的藥劑師韓太云將該藥方改成了見效更快的水針劑（713注射劑，癌靈注射劑）。哈醫(yī)大附一院的張亭棟等研究人員，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)該方劑中真正具有殺癌細(xì)胞作用的是三氧化二砷（As2O3，Arsenic trioxide，ATO），并確定了靜脈注射亞砷酸的給藥方式，證實(shí)其對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）具有非常顯著的治療效果，總體緩解率能夠達(dá)到90%！后經(jīng)上海瑞金醫(yī)院的王振義教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)砷劑和維甲酸靶向同一種致病蛋白，夠產(chǎn)生很好的協(xié)同作用，聯(lián)合治療能夠令90%以上的患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存，也就相當(dāng)于臨床治愈了。

1996年，陳竺教授等對(duì)砷劑的治療APL機(jī)制進(jìn)行了深入探索，將砷劑推向了世界。

2000年，亞砷酸注射液（ATO）(Trisenox?)獲FDA批準(zhǔn)用于治療難治性復(fù)發(fā)性APL，由Cephalon的(Teva子公司)上市銷售，2016年11月經(jīng)EMA批準(zhǔn)聯(lián)合維甲酸一線治療新確診中低危APL。學(xué)界也開始探索砷在其他癌癥上的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)砷劑在治療乳腺癌、肝癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等實(shí)體瘤方面也具有良好的活性。

2008年，國(guó)內(nèi)才有國(guó)產(chǎn)化的As2O3注射液上市，給國(guó)內(nèi)APL患者帶來(lái)治療的希望。國(guó)內(nèi)注冊(cè)的企業(yè)主要有北京雙鷺和海南中化。

2009年，國(guó)醫(yī)名師黃世林教授研制的復(fù)方黃黛片（Realgar-Indigo Naturalis formula，RIF）獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥證書（國(guó)藥證字Z20090053），批準(zhǔn)用于APL的治療。RIF的主要成分為雄黃，其不溶于水，幾乎不被人體吸收而隨大便排出，沒有治療作用。雄黃發(fā)揮藥效的生物活性成分為其中含量較少的可溶性砷，As2O3和As2O5。有研究發(fā)現(xiàn)口服一定劑量的RIF和靜脈注射ATO是等效的，這大大提高了患者的依從性、降低了患者的住院時(shí)間，是居家治療APL成為可能。

2020年，上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院的盧敏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)砷劑對(duì)P53結(jié)構(gòu)突變型的癌癥有巨大的潛在治療效果。目前，仍有許多關(guān)于應(yīng)用As2O3治療多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

1.低濃度（0.1-0.5μM）ATO對(duì)早幼粒細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用：APL是15號(hào)染色體上的早幼粒細(xì)胞白血?。≒ML）基因和17號(hào)染色體上的維甲酸受體α（RARα）易位，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達(dá)癌蛋白PML-RARα，PML-RARα既能阻斷細(xì)胞分化，又能抑制凋亡。ATRA和ATO協(xié)同作用，導(dǎo)致融合蛋白的蛋白酶體降解，RARα靶基因轉(zhuǎn)錄的重新激活，通過(guò)cAMP途徑、核受體活性或組蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)，最終導(dǎo)致粒細(xì)胞分化。

2.高濃度（0.5-2μM）ATO的促凋亡作用：ATO通過(guò)抑制PI3K/AKT信號(hào)通路和誘導(dǎo)MAP激酶信號(hào)通路激活導(dǎo)致的活性氧相關(guān)線粒體損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。As2O3也可以通過(guò)其他途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，如能夠增加線粒體ROS的釋放、抑制抗氧化酶GPx進(jìn)一步提高ROS水平、抑制IKK進(jìn)一步限制細(xì)胞存活因子NFκB的活化等。

3.ATO對(duì)Hedgehog信號(hào)通路的靶向抑制機(jī)制：ATO能靶向性抑制Hedgehog （Hh）信號(hào)通路下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄分子Gli1和Gli2表達(dá)，繼而導(dǎo)致下游靶標(biāo)基因cyclinD1和BCL-2等表達(dá)水平顯著地降低，可用于治療具有Hh信號(hào)通路異常表達(dá)的腫瘤，比如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。

4.下調(diào)端粒酶活性：腫瘤細(xì)胞在復(fù)制過(guò)程中，雖然其端?？s短甚至短于相應(yīng)的正常組織，但由于惡變過(guò)程中端粒酶的重新激活，腫瘤細(xì)胞仍表達(dá)端粒酶活性；持續(xù)存在高水平的端粒酶活性，端粒的長(zhǎng)度保持相對(duì)穩(wěn)定，使腫瘤細(xì)胞維持一個(gè)永生化狀態(tài)。三氧化二砷能通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞端粒酶的活力，改變細(xì)胞周期蛋白和凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.被動(dòng)靶向的遞送系統(tǒng)：指根據(jù)增強(qiáng)滲透性和保留效應(yīng)而設(shè)計(jì)的載體，使藥物被動(dòng)富集于腫瘤部位。聚乙二醇具有親水特性，可以吸附大量的水分子，在納米粒的表面形成一層水分子的空間位阻，減少體內(nèi)巨噬細(xì)胞對(duì)納米粒的吞噬，從而延長(zhǎng)遞送系統(tǒng)在血液循環(huán)系統(tǒng)中的時(shí)間。利用PEG修飾的聚乳酸乙醇酸共聚物（PEG-PLGA）制備的“隱形納米?！盇s2O3-PEG-PLGA，與As2O3注射劑相比，分布相半衰期和消除相半衰期分別提升3.86、3.09倍，具有緩釋及延長(zhǎng)半衰期的作用。

2.主動(dòng)靶向的遞送系統(tǒng)：主要是利用腫瘤部位一些特異性或高表達(dá)的生物標(biāo)記物進(jìn)行靶向，從而被指定的細(xì)胞所識(shí)別攝取。遞藥系統(tǒng)表面修飾特定的配體，如蛋白、抗體、多肽或化學(xué)小分子等，這些配體能夠與細(xì)胞膜表面高表達(dá)的如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、葉酸受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體等受體或抗原等特異性結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)吞，從而實(shí)現(xiàn)將藥物遞送系統(tǒng)靶向遞送至特定細(xì)胞的目的。黃劍宇等人研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)抗體、多肽以及適配體等靶頭修飾可實(shí)現(xiàn)三氧化二砷的腫瘤主動(dòng)靶向遞送。

1.適應(yīng)癥

(1) 急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）。

(2) As2O3治療各種實(shí)體腫瘤也在臨床研究之中，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、生殖細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌和黑色素瘤等。

2.砷劑治療兒童APL的用法（各個(gè)協(xié)作組方案有所差異，供參考）

(1) 亞砷酸（ATO）注射液：

每支10mg，0.15-0.16mg/kg/d（每日最大劑量不超過(guò) 10mg），持續(xù)靜滴12h。

(2) 復(fù)方黃黛片（RIF）：

每片250mg，50-135mg/kg.d或者0.3-0.5片/kg.d，分3次口服，建議根據(jù)胃腸道反應(yīng)情況從小劑量逐步遞增。

(1) APL分化綜合征(APLDS)又被稱為維甲酸綜合征：可在ATRA或砷劑緩解誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)，癥狀包括發(fā)燒、呼吸困難、低血壓、體重增加、急性腎功能衰竭和肺部浸潤(rùn)等。疑似APLDS者即開始用地塞米松（DXM）0.5mg/kg.d，直至癥狀消失，癥狀嚴(yán)重者應(yīng)暫停ATRA和砷劑；高WBC血癥者需警惕APLDS的發(fā)生，除積極降WBC外還需同時(shí)用DXM 0.3mg/ kg.d預(yù)防DS。

(2) ATO治療APL可導(dǎo)致患者心電圖異常，包括QT間期延長(zhǎng)和完全房室傳導(dǎo)阻滯。也有研究報(bào)道會(huì)導(dǎo)致其他心臟不良事件包括房性心律失常和心肌梗死。因此，在砷劑治療前和治療期間，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)。

(3) 代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：體重增加，胸膜滲出，心包滲出，顏面水腫，酸中毒、低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、高血糖癥。

(4) 呼吸系統(tǒng)：咳嗽，鼻出血，低氧血癥，肺炎。

(5) 肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)或肌肉酸痛，肌無(wú)力，骨痛。

(6) 泌尿生殖系統(tǒng)：急性腎衰竭，血尿素氮升高，一般停藥后可恢復(fù)。

(7) 神經(jīng)系統(tǒng)：用藥10-20日可出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎和多發(fā)性神經(jīng)根炎，可見一過(guò)性腦血管痙攣性頭痛，頭暈，疲勞，周圍神經(jīng)感覺異常，震顫，抽搐，昏迷。

(8) 消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，食欲缺乏，腹痛腹瀉，便秘，肝臟損傷。

(9) 血液系統(tǒng)：外周血白細(xì)胞增多，貧血，血小板減少。

(10）皮膚：干燥、紅斑、色素沉著、丘疹、指尖麻木，瘙癢，面部潮紅，手掌角質(zhì)化，皮炎，皮下瘀斑，脫發(fā)，Stevens-Johnson綜合征。

(11)其他：過(guò)敏反應(yīng)，維甲酸-APL綜合征。

(1) 用藥期間避免使用含硒藥品及食用含硒食品。

(2) 有生育能力的婦女和有女性性伴侶（具有生育力）的男性患者用藥期間和用藥后應(yīng)采取有效的避孕措施。

(3) 用藥前檢查心電圖、血清電解質(zhì)（鉀、鈣、鎂）、肌酸酐水平。用藥期間每周檢查心電圖至少1次，每周檢查電解質(zhì)、血常規(guī)、凝血功能至少2次。

只要用量足，萬(wàn)物皆有毒。如果用的妙，毒物也是藥！再次提醒大家注意：砷劑一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下合理使用！

編寫 | 劉嘉樂

審閱 | 楊麗華