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在我們經(jīng)常接觸的統(tǒng)計(jì)模式中，我們是在尋求推翻原假設(shè)，證明差異，這種統(tǒng)計(jì)模型在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中，在各種統(tǒng)計(jì)推斷中已經(jīng)成為默認(rèn)了。在傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)中通常會(huì)將一種新的治療方法與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑進(jìn)行比較，從而證明這種新治療具有更好的療效，這類試驗(yàn)的原假設(shè)是這兩種治療方案的治療效果沒有差異。如果統(tǒng)計(jì)分析拒絕這一假設(shè)，說明這兩種治療的療效是有差別的，即出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異性展示出顯著的P值，這個(gè)時(shí)候就證明了我們的研究目的。
但是，當(dāng)我們開發(fā)新藥或者新的治療方法的時(shí)候，這個(gè)時(shí)候我們的目的可能并不是找到一種更有效的方法，而是找到一種與標(biāo)準(zhǔn)治療療效相似的新療法，同時(shí)具有其他一些優(yōu)勢(shì)，如成本更低、副作用更少，或更加便捷。因其具備的這些優(yōu)勢(shì)，這種幾乎與標(biāo)準(zhǔn)治療一樣有效的新治療方法，在實(shí)踐中對(duì)某些特定的患者來說可能是首選。換成統(tǒng)計(jì)語(yǔ)言就是我們這個(gè)時(shí)候的統(tǒng)計(jì)目的并不是要證明差異性，而是要證明相似性。我們要回答的問題是“這個(gè)新藥或者新方法是不是不劣于現(xiàn)有的治療方法”而非“新方法是否有效”。傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)推斷證明差異存在的思路就行不通了。 上面這種情況所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)就是非劣效性試驗(yàn)（等效性實(shí)驗(yàn)也是如此理解）。目的是嚴(yán)格評(píng)估一種新的治療方案，通過與公認(rèn)有效的治療方案進(jìn)行對(duì)比，來證明該治療方案幾乎與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效一致性（即不存在劣勢(shì)）。
傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)為什么不行為了大家更好地理解，在寫非劣實(shí)驗(yàn)正確的統(tǒng)計(jì)方法之前，我們先幫助大家理解“為什么傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)推斷不能回答“非劣效”的問題”。 同學(xué)們經(jīng)常有一個(gè)比較容易陷進(jìn)去的邏輯是：既然統(tǒng)計(jì)顯著可以說明兩組間有差異，那么反過來一想統(tǒng)計(jì)不顯著不就是兩組差異不顯著嗎，這不是就是說兩組效果相近----就證明了“非劣效”嗎？這個(gè)邏輯似乎說的通，但是是不對(duì)的。統(tǒng)計(jì)不顯著并不意味著沒差異，并不意味著兩個(gè)方法效果一樣。 比如，看下圖：
上圖描述的是三種治療方案ABC的效應(yīng)值分布，在上圖中B和C的效應(yīng)相對(duì)于0效應(yīng)線都是不顯著的，但是其分布不同（點(diǎn)估計(jì)和置信區(qū)間不同），我們就不能簡(jiǎn)單說B和C都不劣于原方法。如果這樣說了，和方案A比較就矛盾了（A是一定優(yōu)于原方案，而且也優(yōu)于B，但是不優(yōu)于C，那么B和C能一樣嗎？）；從另外的角度也可以理解這個(gè)問題：統(tǒng)計(jì)上不顯著是沒有達(dá)到小概率的標(biāo)準(zhǔn)，比如新藥事實(shí)上在94%的情況下都比原藥劣，但是其沒達(dá)到我們?cè)O(shè)定的小概率標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)時(shí)候在統(tǒng)計(jì)上兩藥是沒差異的，但是以此來說明新藥的非劣效性肯定是錯(cuò)的離譜了嘛（本身新藥在94%的情況下都比原藥效果劣怎么能說是非劣呢）。所以直接以統(tǒng)計(jì)差異來證明“非劣效”是很荒唐的。 以上希望能幫助大家理解為什么統(tǒng)計(jì)不顯著不能證明相似性。要記?。?No statistically significant difference’ can-not be used to support a conclusion of 'no difference’ or of 'equivalence'. 非劣效界值上面講過非劣效并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)推斷得到個(gè)顯著性就行的，要說明新藥不比老藥差我們需要提前設(shè)定“不比老藥差的標(biāo)準(zhǔn)”，然后將差異的置信區(qū)間和這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較從而得出結(jié)論。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就叫做“非劣效界值”，關(guān)于這個(gè)界值的理解，下面文獻(xiàn)給出了很好的示例說明：
非劣效性界值的選擇往往是主觀的，而不是基于特定的標(biāo)準(zhǔn)，自己去文獻(xiàn)薈萃或者自己能自圓其說就行。但一點(diǎn)是明確的的這個(gè)界值一定比目前方法能達(dá)到的效應(yīng)值小很多。 統(tǒng)計(jì)原理通常在進(jìn)行非劣效性試驗(yàn)結(jié)果分析的時(shí)候，我們會(huì)為兩種藥效果之間的差異構(gòu)建一個(gè)單側(cè)95%或97.5%的置信區(qū)間（從L到∞；負(fù)值代表了試驗(yàn)治療的劣效性），并將下限“-L”與非劣效性界值進(jìn)行比較。如果置信區(qū)間的下限值高于或位于非劣效性界值的右側(cè)，則證明了其非劣效性。如下：
設(shè)定好非劣效界值之后我們判斷結(jié)果時(shí)遇到的可能性有三個(gè)，像下圖中一樣，藍(lán)色的情況就是新藥與老藥效應(yīng)差的效應(yīng)置信區(qū)間全部在非劣效界值區(qū)域，效應(yīng)的置信區(qū)間低點(diǎn)都在非劣效界值內(nèi)，就意味著A是非劣效的；同理綠色的就是可能非劣效也可能不是；紅色則是劣效。
實(shí)際例子 下圖中是一個(gè)簡(jiǎn)明的非劣效性試驗(yàn)結(jié)果分析的實(shí)際例子：
上面的例子的效應(yīng)是連續(xù)的，整個(gè)統(tǒng)計(jì)分析過程已經(jīng)寫的非常清楚了，我們?cè)賮砜匆粋€(gè)分類變量的做法，依然是做差比置信區(qū)間的思想：
在上面的例子中，依然是將效應(yīng)差值的置信區(qū)間求出來，將區(qū)間和非劣效界值進(jìn)行對(duì)比。 但是很多的時(shí)候?qū)τ诜诸惤Y(jié)局很多的時(shí)候我們的效應(yīng)表示是OR或者RR，這個(gè)時(shí)候就不是做差了，而是直接將OR或RR和界值進(jìn)行比較，如下：
可以看到這個(gè)時(shí)候我們是估計(jì)的RR的置信區(qū)間，然后和界值比較得到的非劣效結(jié)論。 實(shí)際上有學(xué)者提出來，做差好一點(diǎn)，建議大家還是去做差。
We performed a search for non-inferiority trials with binary outcomes reported in the New England Journal of Medicine between 2016 and 2019. Of the 24 randomized controlled trial (RCTs) found, 16 used an RD to specify the non-inferiority margin. Two used RR and six used OR. 實(shí)操在弄明白原理并且看到了實(shí)際例子之后我們?cè)賮砜床僮?。RD的置信區(qū)間計(jì)算，我們來看一個(gè)分類結(jié)局的置信區(qū)間的計(jì)算實(shí)例。 下面的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表達(dá)來自The Lancet。結(jié)果變量是分類變量，使用的率差來進(jìn)行非劣效性的判斷，方法就是得到兩組率差的置信區(qū)間，將置信區(qū)間下限和非劣效界值進(jìn)行對(duì)比從而得到結(jié)論。
我們來實(shí)操一波，在R語(yǔ)言的dani包中test.NI函數(shù)是專門用來進(jìn)行非劣實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)法分析的。
我們也可以使用catfun包中的riskdiff函數(shù)
我們按照相應(yīng)的參數(shù)說明，寫出分類變量的四格表，運(yùn)用兩函數(shù)后兩函數(shù)結(jié)果一模一樣，結(jié)果如下：
我們將結(jié)果輸出的置信區(qū)間和提前設(shè)定的界值進(jìn)行對(duì)比，即可得到結(jié)論。 推薦閱讀：
小結(jié)今天給大家寫了非劣實(shí)驗(yàn)研究的統(tǒng)計(jì)分析原理、示例和實(shí)操，希望大家可以將相應(yīng)內(nèi)容遷移到等效應(yīng)性研究中去，進(jìn)一步理解其與傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)推斷的區(qū)別。感謝大家耐心看完，自己的文章都寫的很細(xì)，重要代碼都在原文中，希望大家都可以自己做一做，請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)本文到朋友圈后私信回復(fù)“數(shù)據(jù)鏈接”獲取所有數(shù)據(jù)和本人收集的學(xué)習(xí)資料。如果對(duì)您有用請(qǐng)先記得收藏，再點(diǎn)贊分享。 也歡迎大家的意見和建議，大家想了解什么統(tǒng)計(jì)方法都可以在文章下留言，說不定我看見了就會(huì)給你寫教程哦，有疑問歡迎私信，有合作意向請(qǐng)直接滴滴我。 如果你是一個(gè)大學(xué)本科生或研究生，如果你正在因?yàn)槟愕慕y(tǒng)計(jì)作業(yè)、數(shù)據(jù)分析、模型構(gòu)建,科研統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)等發(fā)愁，如果你在使用SPSS, R，Mplus中遇到任何問題，都可以聯(lián)系我。因?yàn)槲铱梢越o您提供最好的，最詳細(xì)和耐心的數(shù)據(jù)分析服務(wù)。 如果你對(duì)Z檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)，方差分析，多元方差分析，回歸，卡方檢驗(yàn)，相關(guān)，多水平模型，結(jié)構(gòu)方程模型，中介調(diào)節(jié)，量表信效度等等統(tǒng)計(jì)技巧有任何問題，請(qǐng)私信我，獲取詳細(xì)和耐心的指導(dǎo)。 如果你或你的團(tuán)隊(duì)需要專業(yè)的科研數(shù)據(jù)清洗，建模服務(wù)，教學(xué)培訓(xùn)需求等等。請(qǐng)聯(lián)系我。 If you are a student and you are worried about you statistical #Assignments, #Data #Analysis, #Thesis, #Reports, #Composing, #Quizzes, Exams.. And if you are facing problem in #SPSS, #R-Programming, #Excel, Mplus, then contact me. Because I could provide you the best services for your Data Analysis. Are you confused with statistical Techniques like z-test, t-test, ANOVA, MANOVA, Regression, Logistic Regression, Chi-Square, Correlation, Association, SEM, multilevel model, mediation and moderation etc. for your Data Analysis...?? Then Contact Me. I will solve your Problem... If You or Your Research Team Need Professional Scientific Data Cleaning, Model Building Services or Statistical Consulting... Please Contact Me. 往期精彩R數(shù)據(jù)分析：集成學(xué)習(xí)方法之隨機(jī)生存森林的原理和做法，實(shí)例解析 R數(shù)據(jù)分析：凈重新分類(NRI)和綜合判別改善（IDI）指數(shù)的理解 R數(shù)據(jù)分析：反事實(shí)框架和因果中介的理論理解 R數(shù)據(jù)分析：解決科研中的“可重復(fù)危機(jī)”，理解Rmarkdown R數(shù)據(jù)分析：多項(xiàng)式回歸與響應(yīng)面分析的理解與實(shí)操 R數(shù)據(jù)分析：生存數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型建立方法與評(píng)價(jià)（二） R數(shù)據(jù)分析：生存數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)模型建立方法與評(píng)價(jià) R數(shù)據(jù)分析：生存分析的列線圖的理解與繪制詳細(xì)教程 R數(shù)據(jù)分析：結(jié)合APA格式作圖大法講講ggplot2和ggsci，請(qǐng)收藏 R數(shù)據(jù)分析：變量間的非線性關(guān)系，多項(xiàng)式，樣條回歸和可加模型 Mplus數(shù)據(jù)分析：性別差異gendergap的相關(guān)研究如何做？ R機(jī)器學(xué)習(xí)：分類算法之logistics回歸分類器的原理和實(shí)現(xiàn) R數(shù)據(jù)分析：PLS結(jié)構(gòu)方程模型介紹，論文報(bào)告方法和實(shí)際操作 R數(shù)據(jù)分析：跟隨top期刊手把手教你做一個(gè)臨床預(yù)測(cè)模型 R數(shù)據(jù)分析：如何用層次聚類分析做“癥狀群”，實(shí)例操練 R數(shù)據(jù)分析：工具變量回歸與孟德爾隨機(jī)化，實(shí)例解析 R數(shù)據(jù)分析：潛類別軌跡模型LCTM的做法，實(shí)例解析 R文本挖掘：中文詞云生成，以2021新年賀詞為例 R機(jī)器學(xué)習(xí)：分類算法之判別分析LDA,QDA的原理與實(shí)現(xiàn) R機(jī)器學(xué)習(xí)：重復(fù)抽樣在機(jī)器學(xué)習(xí)模型建立過程中的地位理解 R數(shù)據(jù)分析：用lme4包擬合線性和非線性混合效應(yīng)模型 R數(shù)據(jù)分析：孟德爾隨機(jī)化中介的原理和實(shí)操 R數(shù)據(jù)分析：生存分析的列線圖的理解與繪制詳細(xì)教程 R數(shù)據(jù)分析：cox模型如何做預(yù)測(cè)，高分文章復(fù)現(xiàn) R數(shù)據(jù)分析：廣義估計(jì)方程式GEE的做法和解釋 R數(shù)據(jù)分析：潛類別軌跡模型LCTM的做法，實(shí)例解析 R數(shù)據(jù)分析:潛變量與降維方法(主成分分析與因子分析) R數(shù)據(jù)分析：如何給結(jié)構(gòu)方程畫路徑圖，tidySEM包詳解 R數(shù)據(jù)分析：生存分析與有競(jìng)爭(zhēng)事件的生存分析的做法和解釋 R機(jī)器學(xué)習(xí)：樸素貝葉斯與支持向量機(jī)的原理與實(shí)現(xiàn) R數(shù)據(jù)分析：混合效應(yīng)模型的可視化解釋，再不懂就真沒辦法 R數(shù)據(jù)分析：tableone包的詳細(xì)使用介紹 R數(shù)據(jù)分析：如何用lavaan包做結(jié)構(gòu)方程模型，實(shí)例解析 R機(jī)器學(xué)習(xí)：分類算法之K最鄰進(jìn)算法（KNN）的原理與實(shí)現(xiàn) R數(shù)據(jù)分析:潛增長(zhǎng)模型LGM的做法和解釋，及其與混合模型對(duì)比 R數(shù)據(jù)分析：論文中的軌跡的做法，潛增長(zhǎng)模型和增長(zhǎng)混合模型 R數(shù)據(jù)分析：縱向分類結(jié)局的分析-馬爾可夫多態(tài)模型的理解與實(shí)操 R數(shù)據(jù)分析：臨床預(yù)測(cè)模型實(shí)操，校準(zhǔn)曲線和DCA曲線做法示例 R數(shù)據(jù)分析：國(guó)產(chǎn)新冠口服藥比輝瑞好的文章的統(tǒng)計(jì)做法分享 R數(shù)據(jù)分析：再寫潛在類別分析LCA的做法與解釋 R數(shù)據(jù)分析：潛在轉(zhuǎn)化分析LTA的做法和解釋（一） R機(jī)器學(xué)習(xí):分類算法之K最鄰進(jìn)算法(KNN)的原理與實(shí)現(xiàn) |
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