皮膚受到外界刺激可能會(huì)導(dǎo)致一系列不可逆的功能障礙，如皮膚老化、難治性傷口、色素性皮膚病等。如今，許多皮膚治療未能在美容需求和醫(yī)療恢復(fù)之間取得平衡。細(xì)胞外囊泡（EV）是最有前途的治療工具之一。EV 是細(xì)胞衍生的納米顆粒，可以攜帶多種貨物，例如核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。它們還具有與鄰近或遠(yuǎn)處細(xì)胞通信的能力。越來(lái)越多的證據(jù)表明細(xì)胞外囊泡在皮膚修復(fù)中發(fā)揮著重要作用。

圖：人類皮膚的衰老過(guò)程

皮膚作為最大的屏障器官，不斷暴露在外界環(huán)境中，由于基因構(gòu)成、生活方式、營(yíng)養(yǎng)、太陽(yáng)輻射等環(huán)境因素，受到傷害的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。衰老和皮膚疾病給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)多方面的負(fù)擔(dān)，包括精神、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)后果。盡管幾十年來(lái)皮膚異常在全世界范圍內(nèi)引起了相當(dāng)大的關(guān)注，但現(xiàn)有的治療方法尚未取得理想的效果，需要進(jìn)一步研究。

細(xì)胞外囊泡（EV）是具有磷脂雙層膜的納米級(jí)囊泡。它們可以向受體細(xì)胞攜帶重要的基因信息，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、碳水化合物和核酸（例如DNA、mRNA、miRNA和lncRNA等）。它們通?？梢酝ㄟ^(guò)傳遞其內(nèi)含物來(lái)調(diào)節(jié)受體細(xì)胞中的生物發(fā)生（例如，細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移和免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)）。

根據(jù)其直徑，細(xì)胞外囊泡（EV）可分為六個(gè)亞群：外泌體，直徑小于50 nm；外泌體，直徑30-150 nm；胞外體或脫落的微泡，直徑為100-1000 nm；凋亡小體，直徑1000-5000 nm；遷移體，直徑為500-3000 nm；以及直徑為 1000-10,000 nm 的大囊泡。

幾乎所有細(xì)胞類型都會(huì)分泌 EV，作為細(xì)胞間通信和信息傳輸?shù)妮d體。EV 在組織穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中的重要作用最近已被證明。

細(xì)胞外囊泡（EV）改善皮膚老化

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海東方醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)研究所和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心、延安大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，延安市微生物藥物創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等科研團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊Frontiers in Bioengineering and Biotechnology上發(fā)表了題為Extracellular vesicle: A magic lamp to treat skin aging, refractory wound, and pigmented dermatosis?（細(xì)胞外囊泡：治療皮膚老化、難治性傷口、色素性皮膚病的神燈？)的綜述報(bào)告。

該報(bào)告指出，外在因素（如陽(yáng)光、電離輻射、污染、毒素等因素）會(huì)導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)變色、下垂、暗沉、粗糙、皺紋加深，甚至皮膚失去彈性，其中以光老化最為常見。內(nèi)源性衰老又稱固有衰老，受內(nèi)分泌和遺傳因素影響，反映了整個(gè)生物體的退化過(guò)程。

干細(xì)胞具有出色的再生和生長(zhǎng)能力，自1961年由科學(xué)家Till 和 McCulloch 發(fā)現(xiàn)以來(lái)，引起了科學(xué)界的極大興趣。由于它們能夠分化成各種細(xì)胞類型，因此被廣泛用于治療各種疾病。包括糖尿病、腦出血、關(guān)節(jié)炎、器官衰竭、皮膚傷口和軟骨缺陷。

近年，干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡（EV）攜帶多種RNA和蛋白質(zhì)，被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最有吸引力的無(wú)細(xì)胞治療方式之一。

干細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡（EV）對(duì)皮膚衰老和衰老相關(guān)疾病的影響已得到證實(shí)。研究人員研究了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）衍生的 EV 的抗衰老特性。他們發(fā)現(xiàn)，源自人胚胎干細(xì)胞和骨髓的 MSC 釋放的 EV 顯著降低衰老標(biāo)記物（p16、p21、IL-6 和 IL-1β）的表達(dá)，并改善衰老成纖維細(xì)胞（自然衰老的野生成纖維細(xì)胞）的健康壽命。

另外有研究發(fā)現(xiàn)牙齦 MSC 衍生的 EV 下調(diào)衰老相關(guān)基因的表達(dá)，包括β-半乳糖苷酶、p53、p21 和 γH2AX 以及衰老人皮膚成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo) (mTOR)/pS6 信號(hào)通路和老年小鼠（84周齡）。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）衍生的 EV 對(duì)皮膚光老化也有治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，源自人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hucMSC-ex) 的外泌體通過(guò)運(yùn)輸 14-3-3 z 蛋白和上調(diào) Sirtuin 1 (SIRT1) 來(lái)緩解 HaCaT 細(xì)胞中紫外線 (UV) 輻射誘導(dǎo)的 DNA 損傷、炎癥和細(xì)胞凋亡。

研究還發(fā)現(xiàn)來(lái)自脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞 (ADSC-EV) 的 EV 可以有效、安全地改善光老化。ADSC-EV 的局部治療可減少皺紋，改善膠原蛋白結(jié)構(gòu)和密度，并有助于清除炎癥。

研究人員特別強(qiáng)調(diào)，人類多能干細(xì)胞衍生的外泌體 (iPSC-exos) 已被研究用于治療皮膚老化。

研究發(fā)現(xiàn) iPSC-exos 改善了光老化人類真皮成纖維細(xì)胞的基因型和表型變異。他們還發(fā)現(xiàn)，iPSC-exos 降低了衰老標(biāo)記物（β-gal、基質(zhì)金屬蛋白酶 1 和 3）（MMP1 和 MMP-3）的表達(dá)，并恢復(fù)了紫外線誘導(dǎo)和紫外線誘導(dǎo)的 I 型膠原蛋白 (Col-1) 的分泌。

圖1。源自干細(xì)胞的 EV 可緩解細(xì)胞衰老。這些EVs調(diào)節(jié)衰老/衰老標(biāo)志物的表達(dá)，包括p53、p21、γH2AX、β -gal和其他衰老相關(guān)分泌表型（SASP）因子，并通過(guò)多種機(jī)制有效改善衰老細(xì)胞的功能。

除了干細(xì)胞之外，還研究了其他 EV 來(lái)源以優(yōu)化皮膚老化的治療，例如皮膚成纖維細(xì)胞。人真皮成纖維細(xì)胞（HDF）是真皮中的主要細(xì)胞類型之一，其基質(zhì)再生能力隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸下降。

據(jù)報(bào)道，3D培養(yǎng)的HDF衍生的外泌體顯著改善真皮成纖維細(xì)胞和裸鼠的衰老表型。它們調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、MMP-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β) 和 pro-Col-1 的表達(dá)，從而促進(jìn)膠原蛋白合成并改善衰老表型。

此外，研究表明，真皮成纖維細(xì)胞來(lái)源的 EV 可改善紫外線 B (UVB) 輻射引起的光老化。用這些EV進(jìn)行預(yù)處理可顯著增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（GPX-1）和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Col-1的表達(dá)，并降低MMP-1的表達(dá)，從而上調(diào)抗氧化活性并保護(hù)真皮成纖維細(xì)胞（圖2）。

圖 2.來(lái)自成纖維細(xì)胞的 EV 可防止 UVB 誘導(dǎo)的衰老。注射后，EV 會(huì)刺激抗氧化活性 (GPX-1)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重建（TGF-β、Col-1、MMP1）、改善細(xì)胞壞死 (TNF-α)，從而防止 UVB 引起的衰老。

綜上所述，細(xì)胞外囊泡在皮膚護(hù)理方面的潛力已經(jīng)引起了全世界的關(guān)注。外泌體顯示出在臨床應(yīng)用于皮膚年輕化治療中的重大潛力，不但能改善我們的外觀，更能在一定程度上阻礙皮膚疾病的發(fā)展。目前將其應(yīng)用于皮膚年輕化想法已經(jīng)得到廣泛關(guān)注，但公眾仍要注意區(qū)分，外泌體提取技術(shù)依賴于強(qiáng)大的細(xì)胞制備培養(yǎng)技術(shù)，因此消費(fèi)者需要避免一些商家借著外泌體的噱頭大肆斂財(cái)。