徐金升教授

自1847年法國人Piorry和Pierre首次提出尿毒癥概念以來，人們對(duì)尿毒癥毒素提出過不同的分類方法。2003年，歐洲尿毒癥毒素研究組（EUTox）根據(jù)尿毒癥毒素的理化特性將其分為3類：（1）水溶性小分子毒素（＜500 Da）；（2）中大分子毒素（＞500 Da）；（3）蛋白結(jié)合類毒素^[3]。隨著人們對(duì)尿毒癥毒素理解的進(jìn)步和血液透析膜材料及溶質(zhì)去除技術(shù)的改進(jìn)，EUTox認(rèn)識(shí)到基于毒素物理化學(xué)特性的尿毒癥毒素分類方法已經(jīng)不能充分反映積聚溶質(zhì)的毒性（生物學(xué)后果）及其臨床相關(guān)性，并在2021年提出基于尿毒癥毒素的毒性、來源和毒理進(jìn)行病理生理分類。具體包括3個(gè)建議：（1）在已發(fā)表的同行評(píng)審文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，用已知潴留溶質(zhì)的毒性程度定義每種尿毒癥毒素的病理生理作用，并定期更新；（2）毒素的來源和病理生理作用應(yīng)盡可能說明；（3）應(yīng)將重點(diǎn)放在最突出的關(guān)鍵器官/系統(tǒng)的影響上（如心血管疾病、感染易感性和神經(jīng)系統(tǒng)損傷）^[4]。

基于近年來有關(guān)尿毒癥毒素來源的新研究不斷涌現(xiàn)，EUTox專家組根據(jù)尿毒癥毒素的來源分為外源性尿毒癥毒素和內(nèi)源性尿毒癥毒素^[5]，而Ying Xu等人也在2023年提出關(guān)于尿毒癥毒素的“腸-肝-腎軸”概念^[1]。

EUTox專家組認(rèn)為，外源性尿毒癥毒素是由腸道生態(tài)失調(diào)和在慢性尿毒癥炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的。事實(shí)上，外源性尿毒癥毒素的積累主要是生成量過高所致。在腎功能衰竭時(shí)，由于尿素向氨水解的細(xì)菌增加，導(dǎo)致腸道pH值增加，進(jìn)而改變蛋白質(zhì)的消化和吸收，導(dǎo)致已知的尿毒癥毒素硫酸吲哚酚生成增加。硫酸吲哚酚是一種微生物衍生的尿毒癥毒素，通過吲哚代謝產(chǎn)生。吲哚是一種僅由腸道微生物色氨酸酶產(chǎn)生的化合物。除此之外，同型半胱氨酸、對(duì)甲苯基硫酸鹽、羧甲基賴氨酸和犬尿氨酸等也是腸源性尿毒癥毒素的原型^[2]。另外，細(xì)胞因子如IL-1β、IL-18、IL-6、TNF及其受體在腎衰竭期間增加，導(dǎo)致尿毒癥的臨床表現(xiàn)，也符合尿毒癥毒素的定義^[5]。與外源性尿毒癥毒素不同，內(nèi)源性尿毒癥毒素由體內(nèi)代謝產(chǎn)生，因腎衰竭蓄積，從而引起尿毒癥的臨床表現(xiàn)。在“腸-肝-腎軸”概念中，尿毒癥毒素按來源不同被分為腸道微生物代謝產(chǎn)物、肝臟內(nèi)源性代謝產(chǎn)物以及外源性攝入物，且不同來源的尿毒癥毒素所引起的器官損害各不相同^[1,6]。

大量尿毒癥毒素的潴留會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激、纖維化、衰老、線粒體功能障礙和組織缺氧，進(jìn)而影響不同階段的慢性腎臟病患者，導(dǎo)致機(jī)體多個(gè)器官功能障礙，如左心室肥大、骨質(zhì)疏松癥、肌肉萎縮癥、虛弱和認(rèn)知功能障礙等。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸吲哚酚可促進(jìn)巨噬細(xì)胞相關(guān)的高度炎癥反應(yīng)，并通過TNF-α和NF-κB信號(hào)通路及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程加速近端小管上皮細(xì)胞衰老，進(jìn)而分泌促進(jìn)纖維化和炎癥的因子，最終導(dǎo)致腎纖維化^[7,8]。另外，近年來研究證明，硫酸吲哚酚與慢性腎臟病患者動(dòng)脈粥樣硬化有很大的相關(guān)性，這可能與腎衰竭患者心血管事件的高發(fā)病率有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸吲哚酚可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈內(nèi)側(cè)病變、血管氧化應(yīng)激、過度炎癥反應(yīng)、鈣化、血栓形成等，這些因素會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，通過確認(rèn)硫酸吲哚酚介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵因素來破譯細(xì)胞和病理生理信號(hào)可能有助于識(shí)別新的治療靶點(diǎn)，進(jìn)而降低腎衰竭患者心血管事件^[9]。尿毒癥毒素對(duì)甲酚硫酸酯也是腸道芳香族氨基酸酪氨酸和色氨酸的微生物發(fā)酵產(chǎn)物，其與慢性腎臟病和終末期腎病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)也存在著密切關(guān)系^[10]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，甲酚和硫酸吲哚酚對(duì)甲酚硫酸酯在激活各種促腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用，如慢性全身炎癥、自由基產(chǎn)生增加和免疫功能障礙，這可能與慢性腎臟病患者中結(jié)腸癌高發(fā)病率密切相關(guān)^[11]。

鑒于以上研究顯示的尿毒癥毒素分類及其對(duì)機(jī)體的損害，2023年有多個(gè)研究從飲食、藥物、透析等方面對(duì)尿毒癥毒素的體內(nèi)蓄積進(jìn)行干預(yù)。Thiago Reis等指出，減少尿毒癥毒素蓄積的策略包括直接治療方法和間接治療方法。直接治療方法包括飲食治療、藥物治療、透析膜材料和透析方式、吸附治療。間接治療方法主要指保留殘余腎功能^[12]。

1.飲食治療

富含鉀的水果和蔬菜是可發(fā)酵膳食纖維的常見來源，膳食纖維可轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸（SCFA），而SCFA是腸道共生菌群的主要營養(yǎng)來源，慢性腎功能不全患者因飲食限制減少了可發(fā)酵膳食纖維的攝入，進(jìn)而減少以SCFA為營養(yǎng)的腸道共生菌數(shù)量，最終導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)。腸道微生物群失調(diào)會(huì)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的結(jié)腸發(fā)酵和腸道來源的尿毒癥毒素的形成。Melekoglu等綜述了膳食纖維補(bǔ)充劑在減少腸源性尿毒癥毒素的產(chǎn)生和減緩慢性腎臟病進(jìn)展方面的助益^[13]。另一研究顯示，新北歐腎臟飲食（以植物為主的膳食模式）可顯著減少慢性腎臟病3～4期患者的尿毒癥毒素^[14]。

2.藥物治療

研究顯示，補(bǔ)充合生元改變腸道菌群失調(diào)是降低腸道源性尿毒癥毒素水平和減少炎癥的潛在治療策略^[15]。另一項(xiàng)研究顯示，低蛋白飲食聯(lián)合酮類似物不僅可以延緩慢性腎臟病3～5期患者的腎功能進(jìn)展，還能顯著降低患者體內(nèi)尿毒癥毒素（總/游離硫酸吲哚酚）水平^[16]。有研究提出，應(yīng)用一種非殺菌性的腸道微生物色氨酸酶泛抑制劑，可減少慢性腎臟病患者體內(nèi)的硫酸吲哚酚^[17]。來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究表明，小檗堿作為一種口服利用率低的天然藥物，通過改變腸道微生物群的組成和抑制腸道源性尿毒癥毒素（包括對(duì)甲酚）的產(chǎn)生，顯著改善慢性腎臟病^[18]。

3.透析膜材料和透析方式

Pedreros-Rosales等在綜述中指出，高容量血液透析濾過（HDF）可通過有效消除中、大分子量毒素來顯著改善患者的治療結(jié)果，所以高容量HDF日益普及，特別是在歐洲和日本^[19]。另研究已證實(shí)，在線HDF和血液透析使用高性能膜，如吸附、中等截留和超高通量透析器可以增強(qiáng)中分子毒素的清除^[20]。目前可用的血液透析膜無法安全去除與蛋白結(jié)合的尿毒癥毒素，尤其是那些與白蛋白結(jié)合的毒素。為了克服這個(gè)問題，有研究制備了與白蛋白競爭性結(jié)合劑——布洛芬相結(jié)合的新型雜化膜，這些智能膜可表現(xiàn)出對(duì)白蛋白的競爭行為，從而更多地清除蛋白結(jié)合毒素^[21]。

4.吸附治療

因血液透析會(huì)帶來不良預(yù)后和生活質(zhì)量下降，價(jià)格昂貴，并產(chǎn)生大量的塑料和廢水。所以，使用吸附劑清除尿毒癥毒素的可穿戴設(shè)備被認(rèn)為是透析治療的未來。Li等對(duì)吸附劑輔助清除尿毒癥毒素的技術(shù)進(jìn)行了全面綜述，從活性炭到分子印跡聚合物、沸石和各種納米顆粒^[22]。目前，限制可穿戴式人工腎臨床應(yīng)用的痛點(diǎn)是透析液再生系統(tǒng)對(duì)尿素的吸附能力較低。因此，需要進(jìn)一步研發(fā)新型材料。Zhao等的研究結(jié)果證實(shí)，新型二維納米材料吸附劑具有顯著的透析液再生潛力，可進(jìn)一步提高可穿戴式人工腎的性能^[23]。

一項(xiàng)來自我國藥學(xué)領(lǐng)域的研究制造了具有高結(jié)晶度的超微孔烯烴連接共價(jià)有機(jī)框架，用于選擇性地從腸道中去除吲哚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其具有優(yōu)異的胃腸液穩(wěn)定性、高吸附效率和良好的生物相容性，實(shí)現(xiàn)了從腸道中高效選擇性地去除吲哚，并顯著降低尿毒癥患者體內(nèi)血清吲哚酚硫酸鹽水平^[24]。

人類對(duì)尿毒癥毒素研究的深入引起了對(duì)尿毒癥毒素定義和分類的重新評(píng)估。目前定義和分類的更新體現(xiàn)了我們對(duì)尿毒癥毒素對(duì)器官損害、生存預(yù)后以及患者生活質(zhì)量的認(rèn)知進(jìn)步。對(duì)尿毒癥毒素的深入研究必然會(huì)推動(dòng)多樣化治療方式的進(jìn)展?；趦?nèi)源性毒素、外源性毒素產(chǎn)生的原理，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)從管控毒素生成、增加毒素排泄兩個(gè)維度加強(qiáng)對(duì)中晚期慢性腎臟病患者的管理，從而減少尿毒癥毒素對(duì)人體的損害。

參考文獻(xiàn)

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組稿/編輯：梁許紅

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